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Ⅲ．小細胞肺癌
進展型小細胞肺癌の1次治療
文献検索と採択
本文中に用いた略語および用語の解説
| AMR | アムルビシン | ETP | エトポシド |
|---|---|---|---|
| CBDCA | カルボプラチン | GEM | ゲムシタビン |
| CDDP | シスプラチン | PTX | パクリタキセル |
| CPA | シクロフォスファミド | VCR | ビンクリスチン |
| CPT-11 | イリノテカン | VNR | ビノレルビン |
| DTX | ドセタキセル | プラチナ製剤 | CDDPとCBDCAの総称 |
| DXR | ドキソルビシン | ||
| ACE | ドキソルビシン＋シクロフォスファミド＋エトポシド | ||
| CAV | シクロフォスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン | ||
| CE | カルボプラチン＋エトポシド | ||
| PA | シスプラチン＋アムルビシン | ||
| PE | シスプラチン＋エトポシド | ||
| PI | シスプラチン＋イリノテカン | ||
| SPE | 分割投与シスプラチン＋エトポシド | ||
| ECOG | Eastern Cooperative Oncology Group | 米国東海岸癌臨床試験グループ | |
| JCOG | Japan Clinical Oncology Group | 日本臨床腫瘍研究グループ | |
| PCI | prophylactic cranial irradiation | 予防的全脳照射 | |
| PS | performance status | 一般状態 | |
| SCLC | small cell lung cancer | 小細胞肺癌 | |
樹形図
2-1．進展型小細胞肺癌の1次治療
- 推 奨
a．PS 0-3の進展型小細胞肺癌に対する化学療法は，プラチナ製剤を含む併用化学療法を行うよう勧められる。
- a-1．70歳以下のPS 0-2の患者にはシスプラチン＋イリノテカンが推奨される。（グレードA）
- a-2．71歳以上75歳未満のPS 0-2患者および70歳以下でイリノテカンの毒性が懸念される患者にはシスプラチン＋エトポシドが推奨される。（グレードA）
- a-3．下記の患者にはシスプラチン分割もしくはカルボプラチン＋エトポシドが推奨される。（グレードB）
- PS 0-2でシスプラチンの一括投与ができない
- 75歳以上
- PS 3
b．進展型小細胞肺癌に対する初回治療は4コース行うよう勧められる。（グレードA）
c．維持療法の有用性は認められておらず，行わないよう勧められる。（グレードD）
d．大量化学療法あるいは単位時間あたりの投与量を増やし，治療強度を高めた化学療法は行わないよう勧められる。（グレードD）
e．化学療法後のPCIは行わないよう勧められる。（グレードD）
エビデンス
- a．
- 1960年代，進展型小細胞肺癌患者を対象に行われたシクロフォスファミド（CPA）単剤と緩和治療（BSC；best supportive care）との比較試験で，化学療法群の生存期間が約2倍に延長することが示された1）。1970年代にはCPA単剤と多剤併用化学療法との比較試験が行われ，多剤併用化学療法での生存期間延長が示された2）～4）。1970～80年代はCPAを含む併用化学療法が広く用いられていたが，1980年代以降CDDP＋ETP（PE）との比較試験が行われた。PEとDXR＋CPA＋ETP（ACE）との比較試験では，奏効率，生存期間に有意差はなく，ACEが有意に好中球減少，敗血症の割合が高かったことが示されている5）。2000年に報告されたCCDPを含む化学療法とそれ以外との比較試験のメタアナリシスでは，CDDPを含むレジメンが奏効率および1年生存率が有意に高く，治療関連死には差を認めなかったとしている6）。以上より，2000年以降世界的にはPEが標準治療と考えられてきた。
また，日本で70歳以上かつPS 0-2の患者を対象にAMR単剤とCBDCA＋ETP（CE）との比較試験が行われたが，AMR単剤群で治療関連死が多く認められ，試験は早期中止となった。したがって70歳以上においても，AMR単剤療法は推奨されず，プラチナ併用化学療法が推奨される7）。 - a-1．
- 本邦で行われた70歳以下のPS 0-2を対象とした，PEとCDDP＋CTP-11（PI）との比較試験（JCOG9511）の結果，PIが有意に生存期間を延長することが示された（生存期間中央値9.4カ月vs 12.8カ月）8）。その後，北米を中心にPEとPIとの比較試験の追試が行われたが，JCOG9511の結果を再現することはできなかった9）～11）。しかし，プラチナ製剤＋ETPとプラチナ製剤＋CPT-11とのランダム化試験のメタアナリシスでは，CPT-11群が有意に奏効率が高く，生存期間を延長し，血液毒性が軽度で，嘔吐，下痢の頻度が高いことが示されている12）～14）。また，PIとCDDP＋AMR（PA）との比較試験が本邦で行われ，PAはPIに対する非劣性を証明することはできなかった（生存期間中央値15.0カ月vs 18.3カ月）15）。これらの結果から，JCOG9511の対象となったPS 0-2の70歳以下の患者にはPIが推奨される。
- a-2．
- 1980年代以降PEは小細胞肺癌の治療に頻用され，海外の第Ⅲ相試験では年齢制限なく臨床試験が行われていることが多い。日本では75歳未満のPS 0-3の小細胞肺癌（限局型，進展型を含む）に対しPEとCPA＋DXR＋VCR（CAV）とCAV/PE交代療法を比較する第Ⅲ相試験が行われ，PE療法とCAV/PE療法の奏効率がCAVより有意に高く，毒性は許容範囲であった16）。PIに関して，71歳以上の高齢者の小細胞肺癌に対する本邦のエビデンスは現時点では存在しない。しかしながら，非小細胞肺癌に対する治療としてもCDDP＋CPT-11は使用されており，日本において74歳までのPS 0-1の進行期非小細胞肺癌を対象にCDDP＋CPT-11，CDDP＋GEM，CDDP＋VCR，CBDCA＋DTXの4群を比較する第Ⅲ相試験17）の結果より毒性は許容範囲であることから，実地臨床では74歳までの小細胞肺癌に使用されることもある。また，1つの第Ⅲ相試験のサブセット解析のみであるが，CDDPを含む併用化学療法のランダム化試験に参加した70歳以上の高齢者の解析では，若年者との比較で明らかな差は認めていないとの報告もある18）。CPT-11は下痢が臨床的に問題であり，また間質性肺炎を有する患者には禁忌とされている。そのため，下痢の発症が懸念される患者にはPEが推奨され，間質性肺炎の発症が懸念される患者にはPEが選択肢になる。
- a-3．
- JCOGは，70歳以上かつPS 0-2の高齢者および70歳以下のPS 3の患者を対象にsplit PE（SPE：CDDP 3日間分割投与）とCBDCA＋ETP（CE）との比較試験を行い，CE群で血小板減少が多く，奏効率，生存期間はほぼ同様であった（JCOG9702）19）。本邦で行われたPS 3に対する治療効果に関するエビデンスはJCOG9702のサブセット解析のみである。CDDPの毒性が懸念される患者に対しては，CBDCAを用いることも推奨される。また，海外の試験でも，約15％のPS 3を含めた第Ⅲ相試験20）もあり，いずれもサブセット解析のみではあるが，PS 3に関しては小細胞肺癌に対する治療効果によってPSの改善が得られる可能性があれば化学療法の対象になり得る。PS 4を含めた第Ⅲ相試験21）もあるが，PS 4の登録は3％とごくわずかである。PS 4を主たる対象にしての前向き試験の評価は行われておらず，進展型小細胞癌に関するエビデンスはないのが現状である。
- b．
- 治療期間に関し，PI，PEを用いた臨床試験の多くは投与コース数を4コースとしていることより投与コース数は4コースが推奨される。a-3で述べたPE（3日間分割投与）とCBDCA＋ETP（CE）との比較試験（JCOG9702）においても投与コース数は4コースとされている。
- c．
- 維持療法に関しては，メタアナリシスで無増悪生存期間の延長が示されたが，1年生存率や生存期間の延長については明らかな有用性は示されておらず，行わないよう勧められる22）。
- d．
- 大量化学療法あるいは治療強度を高めた治療法に関しては，最近の報告でも有用性を示したものはなく，一般診療では行わないよう勧められる23）～27）。
- e．
- 詳細な解説については，予防的全脳照射（PCI）の項を参照。
引用文献
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レジメン：進展型小細胞肺癌
| PI療法 | CDDP | 60 mg/m2，day 1 | q4w |
|---|---|---|---|
| CPT-11 | 60 mg/m2，day 1，8，15 | ||
| PE療法 | CDDP | 80 mg/m2，day 1 | q3w |
| ETP | 100 mg/m2，day 1，2，3 | ||
| CE療法 | CBDCA | AUC＝5，day 1 | q3～4 w |
| ETP | 80 mg/m2，day 1，2，3 | ||
| SPE（CDDP分割）療法 | CDDP | 25 mg/m2，day 1，2，3 | q3～4 w |
| ETP | 80 mg/m2，day 1，2，3 |
