文献検索期間

• 2001年1月1日から2024年11月30日（分子診断）
• 2018年12月1日から2024年11月30日（包括的がんゲノムプロファイリング検査）

文献検索方法

• キーワード：lung cancer, molecular diagnosis, companion diagnostics, next generation sequencing, EGFR, KRAS, ALK, RET, ROS, PD-L1, BRAF, MET, MSI, NTRK, HER2
• 委員がPubMedを用いて検索し，2014年版からは順次，日本医学図書館協会，国際医学情報センターの協力を得てより詳細な検索を行っている。今回は，下記の検索式で2024年版以降の検索を行い，各CQにおいて採用を検討した。

検索式

　分子診断（検索日：2024年12月25日）

#1	S LUNG NEOPLASMS+NT/CT OR (LUNG OR PULMONARY)(3A)(NEOPLASM? OR ADENOCARCINOM? OR CARCINOM? OR CANCER? OR TUMOR? OR TUMOUR?)/TI,AB
#2	S MOLECULAR DIAGNOSTIC TECHNIQUES+NT/CT
#3	S COMPANION?(3A)DIAGNOS? OR NEXT(3A)GENERAT?(3A)SEQUEN? OR MOLECUL?(3A)DIAGNOS?
#4	S ERBB RECEPTORS+NT/CT OR RECEPTOR PROTEIN-TYROSINE KINASES+NT/CT OR MICROSATELLITE INSTABILITY+NT/CT OR "KRAS PROTEIN, HUMAN"/CN OR "RET PROTEIN, HUMAN"/CN OR GENES, ERBB-2+NT/CT
#5	S EGFR OR ALK OR ROS1 OR ROS OR PD(W)"L1" OR PDL1 OR EPIDERM?(3A)GROWTH?(3A)FACTOR?(3A)RECEPTOR? OR ANAPLAST?(3A)LYMPHOM?(3A)KINASE? OR PROGRAM?(3A)DEATH(3A)LIGAND?(W)1 OR ERBB(2A)RECEPTOR? OR RECEPTOR?(2A)PROTEIN?(W)TYROSIN?(W)KINASE?
#6	S KRAS OR K(W)RAS OR KI(W)RAS OR BRAF OR B(W)RAF OR RET OR REARRANG?(2A)TRANSFECT? OR MET OR MESENCH?(3A)EPITHEL?(3A)(TRANSIT? OR TRANSFORM?) OR MSI OR MICROSATEL?(3A)INSTABIL? OR NTRK OR NEUROTROP?(3A)TYROSIN?(3A)KINASE? OR HER2 OR HER(W)2 OR ERBB2 OR ERBB(W)2
#7	S #1 AND (#2 OR #3) AND ((#4 OR #5 OR #6))
#8	S (#7/HUMAN OR (#7 NOT ANIMALS/CT)) AND (ENGLISH OR JAPANESE)/LA AND (2023-2025)/PY AND (20231201-20241130)/UP
#9	S #8 AND (META-ANALYSIS/DT OR META-ANALYSIS AS TOPIC+NT/CT OR (METAANALYSIS OR META(W)ANALYSIS)/TI,AB)
#10	S #8 AND (SYSTEMATIC REVIEW/DT OR SYSTEMATIC REVIEWS AS TOPIC+NT/CT OR SYSTEMATIC(W)REVIEW?/TI,AB)
#11	S #8 AND (PRACTICE GUIDELINE/DT OR PRACTICE GUIDELINES AS TOPIC+NT/CT OR CONSENSUS+NT/CT OR CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCES AS TOPIC+NT/CT OR CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCE/DT OR (GUIDELINE? OR CONSENSUS?)/TI)
#12	S #8 AND (RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL?/DT OR PRAGMATIC CLINICAL TRIAL/DT OR EQUIVALENCE TRIAL/DT OR RANDOMIZED CONTROLLED TRIALS AS TOPIC+NT/CT OR (RANDOM?/TI,AB NOT MEDLINE/FS) )
#13	S #8 AND (CLINICAL TRIAL/DT OR CLINICAL STUDY/DT OR CLINICAL TRIALS AS TOPIC+NT/CT OR CLINICAL(W)(TRIAL? OR STUD?) OR (CASE(W)(CONTROL? OR COMPARISON?)/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#14	S #8 AND (EPIDEMIOLOGIC STUDIES+NT/CT OR EPIDEMIOLOGIC RESEARCH DESIGN+NT/CT OR COMPARATIVE STUDY/DT OR MULTICENTER STUDY/DT OR MULTICENTER STUDIES AS TOPIC+NT/CT OR ((COHORT? OR COMPARATIVE? OR FOLLOWUP OR FOLLOW(W)UP OR MULTICENTER?)(3W)STUD?/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#15	S (#9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14)

　包括的がんゲノムプロファイリング検査（検索日：2024年12月25日）

#1	S LUNG NEOPLASMS+NT/CT OR (LUNG OR PULMONARY)(3A)(NEOPLASM? OR ADENOCARCINOM? OR CARCINOM? OR CANCER? OR TUMOR? OR TUMOUR?)/TI,AB
#2	S COMPREHENSIV?(3A)(GENE# OR GENOMIC? OR GENOME?)
#3	S CGP/TI,AB AND (GENETICS/CT OR GENES+NT/CT OR GENOME+NT/CT OR GENE# OR GENOMIC? OR GENOME?)
#4	S #1 AND (#2 OR #3)
#5	S (#4/HUMAN OR (#4 NOT ANIMALS/CT)) AND (ENGLISH OR JAPANESE)/LA AND (2018-2025)/PY AND (20181201-20241130)/UP
#6	S (38450844 OR 35646707 OR 34461270 OR 37806383 OR 36100256)/DN
#7	S #5 AND #6
#8	S #5 AND (META-ANALYSIS/DT OR META-ANALYSIS AS TOPIC+NT/CT OR (METAANALYSIS OR META(W)ANALYSIS)/TI,AB)
#9	S #5 AND (SYSTEMATIC REVIEW/DT OR SYSTEMATIC REVIEWS AS TOPIC+NT/CT OR SYSTEMATIC(W)REVIEW?/TI,AB)
#10	S #5 AND (PRACTICE GUIDELINE/DT OR PRACTICE GUIDELINES AS TOPIC+NT/CT OR CONSENSUS+NT/CT OR CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCES AS TOPIC+NT/CT OR CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCE/DT OR (GUIDELINE? OR CONSENSUS?)/TI)
#11	S #5 AND (RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL?/DT OR PRAGMATIC CLINICAL TRIAL/DT OR EQUIVALENCE TRIAL/DT OR RANDOMIZED CONTROLLED TRIALS AS TOPIC+NT/CT OR (RANDOM?/TI,AB NOT MEDLINE/FS) )
#12	S #5 AND (CLINICAL TRIAL/DT OR CLINICAL STUDY/DT OR CLINICAL TRIALS AS TOPIC+NT/CT OR CLINICAL(W)(TRIAL? OR STUD?) OR (CASE(W)(CONTROL? OR COMPARISON?)/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#13	S #5 AND (EPIDEMIOLOGIC STUDIES+NT/CT OR EPIDEMIOLOGIC RESEARCH DESIGN+NT/CT OR COMPARATIVE STUDY/DT OR MULTICENTER STUDY/DT OR MULTICENTER STUDIES AS TOPIC+NT/CT OR ((COHORT? OR COMPARATIVE? OR FOLLOWUP OR FOLLOW(W)UP OR MULTICENTER?)(3W)STUD?/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#14	S (#8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13)

採択方法

• 文献はメタアナリシス，第Ⅲ相試験，ランダム化比較第Ⅱ相試験から抽出した。
• 原著論文のみを選択し，エビデンスの質の高いものを最初に採用した。
• review articleもしくは検索時点で本邦における未承認薬を用いた試験は除外した。
• 分子診断領域の文献では通常の基準によるエビデンスの質の高いものは極めて少数であった。したがって，分析疫学的研究や症例数の多い論文を次に採用した。
• 診断上，重要と考えられる文献，論文化されていない重要な学会報告は上記以外でも採用した。
• 2024年版（Web版）で採用し，今回も必要と判断したものは引き続き採用した。

• a．

  1．周術期治療を検討する手術症例の場合

  　完全切除後のEGFR遺伝子変異（エクソン19欠失またはL858R変異）を有するⅠB-ⅢA期（第7版）非小細胞肺癌に対して，主治医判断で術後補助化学療法を施行した後にオシメルチニブ（3年間内服）とプラセボを比較したADAURA試験が行われた。組み入れられた患者（682例）の背景としてはⅠB期が32％，Ⅱ-ⅢA期が68％であり，試験参加前に術後補助化学療法として細胞傷害性抗癌薬を施行された患者が60％であった。主要評価項目であるⅡ-ⅢA期（470例）におけるDFSは有意な延長が示された^1）2）。

  　完全切除されたALK融合遺伝子陽性のⅠB-ⅢA期（第7版）非小細胞肺癌に対して，術後補助化学療法としてプラチナ製剤併用化学療法とアレクチニブ（2年間内服）を比較したALINA試験が行われた。主要評価項目であるⅡ-ⅢA期のDFSがアレクチニブ群で有意に改善した^3）。

  　完全切除されたⅠB-ⅢA期（第7版）非小細胞肺癌に対して，術後補助化学療法としてシスプラチン併用化学療法後に，アテゾリズマブ（1年間投与）とBSCを比較したIMpower010試験が行われ，PD-L1 TC 1％以上のⅡ-ⅢA期におけるDFSは，アテゾリズマブ単剤療法群で有意な延長が認められたが，PD-L1発現別（TC 50％以上，TC 1～49％）で効果が異なる傾向が示された^4）

  　切除可能な臨床病期ⅠB-ⅢA期（第7版）を対象として，術前にプラチナ製剤併用療法にニボルマブ療法を追加する群と，プラチナ製剤併用療法のみを行う群を比較したCheckMate816試験が行われた。既知のEGFR遺伝子変異/ALK融合遺伝子は除外された。主要評価項目であるEFSはニボルマブ併用群で有意な延長が認められた。PD-L1発現によるサブグループ解析では，PD-L1発現がより高いほうがEFSのリスク軽減が得られた^5）。

  　切除可能な臨床病期Ⅱ-ⅢB期（第8版）を対象として，術前にCDDP併用化学療法にペムブロリズマブを併用し術後にペムブロリズマブを投与する群と，術前CDDP併用化学療法と術後にプラセボを投与する群とを比較したKEYNOTE-671試験が行われた。主要評価項目であるEFSはペムブロリズマブ使用群で有意な延長が認められた^6）。

  2．根治的化学放射線治療を検討する臨床病期Ⅲ期の症例の場合

  　同時化学放射線療法後，病勢がコントロールされている切除不能Ⅲ期非小細胞肺癌を対象として，デュルバルマブによる地固め療法（デュルバルマブ群）をプラセボ群と比較する第Ⅲ相試験（PACIFIC試験）が行われた。主要評価項目であるPFS，OSはともにデュルバルマブ群で有意に延長し，PFSはHR 0.52（95％CI 0.42-0.65，P＜0.001）^7），OSはHR 0.68（99.73％CI 0.47-0.997，P=0.0025）であった^8）。探索的な事後解析結果であるがPD-L1発現別の解析も報告されており，PD-L1陰性例のPFSはHR 0.73（95％CI 0.48-1.11），OSのHR 1.36（95％CI 0.79-2.34）であった^8）。

  　化学放射線療法後，病勢がコントロールされているEGFR遺伝子変異（エクソン19欠失またはL858R変異）を有する切除不能Ⅲ期非小細胞肺癌を対象として，オシメルチニブとプラセボを比較した第Ⅲ相試験（LAURA試験）が行われた。主要評価項目であるPFSの中央値はプラセボ群 5.6カ月に対しオシメルチニブ群 39.1カ月と有意な延長が示され，病勢進行または死亡のHR=0.16（95%CI 0.10-0.24，P＜0.001）であった^9）。

  3．進行・再発症例の場合

  　進行・再発非小細胞肺癌では，ドライバー遺伝子変異/転座陽性の場合は標的療法の適応になる。第Ⅱ相あるいは第Ⅲ相試験で標的療法の有効性が報告され，現在本邦で治療標的となる薬剤が承認されている遺伝子異常はEGFR遺伝子変異^{10）～19）}，ALK融合遺伝子^{20）～24）}，ROS1融合遺伝子^25）26），BRAF遺伝子V600E変異^27），MET遺伝子変異（エクソン14スキッピング）^28）29），RET融合遺伝子^30），KRAS遺伝子G12C変異^31），HER2遺伝子変異^32），NTRK融合遺伝子^33）34）である。EGFR遺伝子変異に関してはTKI単剤と比較して細胞傷害性抗癌薬併用^{35）～37）}や血管新生阻害薬併用^{38）～40）}の有効性も報告されている。NTRKはがんゲノムプロファイリング検査で検索され，初回診断時での実施は困難であるが，それ以外のEGFR，ALK，ROS1，BRAF，MET，RET，KRAS，HER2の遺伝子検査は，それぞれの標的療法の適応を決定するために行うよう勧められる。非小細胞肺癌のうち，非腺癌ではドライバー遺伝子変異/転座陽性の陽性頻度は低いが存在する^41）。特に，MET遺伝子エクソン14スキッピングは肺扁平上皮癌や肉腫様癌で検出頻度が比較的高い^42）。したがって，腺癌以外の非小細胞肺癌においても，これらの遺伝子検査を行って標的療法の適応を判断するよう勧められる。

  　EGFR遺伝子変異やALK融合遺伝子のない，PD-L1 TPS 50％以上のⅣ期非小細胞肺癌患者を対象とした第Ⅲ相試験において，ペムブロリズマブ単剤が細胞傷害性抗癌薬と比較してPFS，OSの有意な延長を示した^43）。また，PD-L1 TPS 1％以上の進行非小細胞肺癌患者を対象とした第Ⅲ相試験でも，ペムブロリズマブ単剤は細胞傷害性抗癌薬と比較しOSの有意な延長を示した^44）。PD-L1 IHC（SP142）がTC1もしくはIC1以上のⅣ期非小細胞肺癌患者を対象とした第Ⅲ相試験の中間解析にて，TC3 or IC3ではアテゾリズマブ単剤が細胞傷害性抗癌薬と比較してPFS，OSの有意な延長を示した^45）。加えて，未治療非扁平上皮非小細胞肺癌患者を対象とした第Ⅲ相試験において，細胞傷害性抗癌薬＋PD-1/PD-L1阻害薬併用療法が細胞傷害性抗癌薬と比較してPFS，OSの有意な延長を示し，サブグループ解析にて，PD-L1高発現ではより良好な結果を示した^{46）～49）}。一方，第Ⅲ相試験の探索的評価としてPD-L1 TPS 1％未満のⅣ期非小細胞肺癌患者に対するニボルマブ＋イピリムマブ併用療法の有効性が報告された^50）51）。したがって，PD-L1 IHC検査はPD-1/PD-L1阻害薬単剤による治療の適否や，細胞傷害性抗癌薬＋PD-1/PD-L1阻害薬併用療法の効果を予測するために行うよう勧められる。

  　以上より，エビデンスの強さはB，また総合的評価では強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

• b．第一・二世代のEGFR-TKIによる治療の後にT790M変異陽性となった患者を対象とした第Ⅲ相試験において，第三世代EGFR-TKIであるオシメルチニブが細胞傷害性抗癌薬と比較してPFSの有意な延長をもたらすことが報告された^52）。したがって，EGFR遺伝子変異検査は第一・二世代のEGFR-TKIに治療抵抗性（耐性）となった患者に対するオシメルチニブ治療の適応を決定するために行うよう勧められる。

  　以上より，エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うことを強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

• c．NTRK融合遺伝子を有する腫瘍に対してはTRK阻害活性を有する薬剤が有効である。ROS1，ALK，TRKを阻害するマルチキナーゼ阻害薬であるエヌトレクチニブは，NTRK融合遺伝子陽性の固形がんを対象とする2つの第Ⅰ相試験（ALKA-372-001試験，STARTRK-1試験）および1つの第Ⅱ相試験（STARTRK-2試験）においてその有効性が検証され，高いORR〔57％（95％CI 43-71％）〕が示された^53）。これらの臨床試験には13例の非小細胞肺癌が登録され（腺癌9例，扁平上皮癌2例，NSCLC-NOS 2例），ORR 69％（95％CI 39-91％）であった^54）。また，選択的TRK阻害薬であるラロトレクチニブは，NTRK融合遺伝子陽性の固形がんに対して癌腫横断的に行われた3つの第Ⅰ相試験（LOXO-TRK14001試験，SCOUT試験，NAVIGATE試験）の統合解析で，ORR 79％（95％CI 72-85％）と高い奏効を示した^55）。そのうち肺癌症例は20例（腺癌19例，神経内分泌癌1例）含まれており，ORRは73％（95％CI 45-92％）であった^56）。

  　一方，前治療歴のある固形がんを対象にペムブロリズマブの有効性を検討した第Ⅱ相試験（KEYNOTE-158試験）では，高い腫瘍遺伝子変異量（TMB-High；変異量≧10/Mb）を有する固形がんにおいてORR 29％（95％CI 21-39）と高い奏効が示された^57）。この試験には小細胞肺癌34例が登録されORRは29.4％と全体集団と同等であった。また，KEYNOTE-158試験ではグループKとしてミスマッチ修復（MMR）欠損またはマイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する固形がん（大腸癌を除く）を対象としたペムブロリズマブの有効性も検討されており，ORRは34.3％（95％CI 28.3-40.8）であった^58）。この解析では小細胞肺癌3例が登録され，2例（66.7％）に奏効が得られた。いずれも対象疾患が希少であるため肺癌患者のみを対象とした標準治療との比較試験は実施されていないが，これらの結果から，各々，治療薬の効果が期待される。したがって，その適応判定の補助となるNTRK融合遺伝子検査，MSI検査，TMB検査を行うよう提案する。

  　以上より，エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うことを強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　EGFR 遺伝子変異は肺腺癌の約半数に存在するものの，ALK 融合遺伝子，ROS1 融合遺伝子，BRAF 遺伝子V600E 変異，MET 遺伝子エクソン14 スキッピング，RET 融合遺伝子，KRAS 遺伝子G12C 変異，HER2 遺伝子変異は，非小細胞肺癌の約2～3％と低頻度である^59）。またそれぞれのドライバー遺伝子変異/転座は相互排他的に存在していることから，これらの遺伝子検査を順次個別に行う方法も考えられるが，治療開始までの時間を短縮するために，また最適な治療薬の投与機会を逸しないために，薬物療法の適応を考慮する場合はこれらのドライバー遺伝子検査をPD-L1 IHC と同時にすべて行うことが推奨される。

　これらのドライバー遺伝子検査においては，それぞれの項目に対する単一遺伝子を対象としたコンパニオン診断薬に加えて，複数遺伝子を対象にコンパニオン診断機能を有するマルチ遺伝子検査が承認されている。BRAF遺伝子検査やRET遺伝子検査などはマルチ遺伝子検査のみコンパニオン検査として承認されていることから，可能なかぎりマルチ遺伝子検査を行う。また，がんゲノムプロファイリングを目的に行う遺伝子パネル検査においてコンパニオン検査が存在するドライバー遺伝子変異/転座が検出された場合，エキスパートパネルで推奨され担当医が適切と判断すれば，改めてコンパニオン検査を行うことなく当該遺伝子異常に対する承認薬の投与が可能である。マルチ遺伝子検査や遺伝子パネル検査の適応や運用については，日本肺癌学会から発出されている「各種検査の手引き」や，日本臨床腫瘍学会・日本癌治療学会・日本癌学会から発出されている「次世代シークエンサー等を用いた遺伝子パネル検査に基づくがん診療ガイダンス」を参照すること。

　海外における単施設後ろ向きの検討で，次世代シークエンサーを用いた遺伝子パネル検査は単一遺伝子を対象としたコンパニオン診断薬を順次行った場合と比較して低コストで信頼性が高く必要とする組織量も少なくて済むとの報告もあり^60），エビデンスの強さはC，また総合的評価では，優先順位をつけず，同時に行うことを強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　ドライバー遺伝子異常を有する非小細胞肺癌患者において適切に標的療法が行われた場合，ドライバー遺伝子異常陰性の肺癌患者よりもOSが良好であることが報告されている。一方でドライバー遺伝子異常があっても適切な標的療法が行われなかった場合は，ドライバー遺伝子異常陰性の肺癌患者と同程度のOSとなることもあわせて報告されている^61）62）。このため，ドライバー遺伝子異常を確実に検出し，各ドライバー遺伝子に対する標的療法の投与機会を逸しないことは非常に重要である。しかしながら，現在実臨床で用いられているマルチ遺伝子検査（オンコマイン^TM Dx Target Test マルチ CDxシステム，AmoyDx^Ⓡ肺癌マルチ遺伝子PCRパネル，肺がんコンパクトパネル^Ⓡ Dx マルチコンパニオン診断システム，MINtS^Ⓡ肺癌マルチ3CDx検査）において，偽陰性が生じ得る可能性が繰り返し報告されている^{63）～69）}。偽陰性の要因としては検体に問題がある場合や変異バリアントがそもそもマルチ遺伝子検査に含まれてない場合などが挙げられる（日本肺癌学会の各コンパニオン診断法における報告対象バリアントを参照）。現状の国内保険制度ではこれらのマルチ遺伝子検査を繰り返して算定することができないため，CGP検査を行うことで偽陰性症例の拾い上げにつながることが期待されている^{70）～81）}。また頻度はそれほど高くはないものの，検出された遺伝子異常をもとに患者申出療養制度の利用や治験への参加につながる場合もある。経済性に関しては，海外からの報告ではあるがCGP検査には一定の費用対効果が認められているため^82）83），CGP検査を適切なタイミングで行うことを弱く推奨（２で推奨）できると判断した。なお，CGP検査を実施したことによる予後改善に関する報告は少数にとどまり^{77）82）～85）}，また前方視的比較試験などエビデンスレベルの高い報告はないため，エビデンスの強さはCとした。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。