Ⅲ．小細胞肺癌（SCLC）
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再発小細胞肺癌
文献検索と採択
- 文献検索期間
-
- 2004年12月1日から2018年12月31日
- 文献検索方法
-
- キーワード：①small-cell lung cancer（NOT non-small-cell lung cancer）, chemotherapy，②small-cell lung cancer, treatment, not non-small cell lung cancer
- 委員がPubMedを用いて検索し，2014年版からは順次，医学図書館協会の協力を得てより詳細な検索を行い，各CQにおいて採用を検討した。
- 採択方法
-
- 文献はメタアナリシス，第Ⅲ相試験，ランダム化比較第Ⅱ相試験を中心に抽出し，総説もしくは検索時点で日本における未承認薬を用いた試験は除外した。なお，治療リスクに関する重要な文献，論文化されていない重要な学会報告は上記以外でも採用した。
- これ以前の文献でも，今回の改訂に際し重要と考えられたものについては採用としている。
本文中に用いた略語および用語の解説
| AMR | アムルビシン | |
|---|---|---|
| CDDP | シスプラチン | |
| CPA | シクロフォスファミド | |
| CPT-11 | イリノテカン | |
| DXR | ドキソルビシン | |
| ETP | エトポシド | |
| NGT | ノギテカン | |
| VCR | ビンクリスチン | |
| BSC | best supportive care | 緩和治療，ベストサポーティブケア |
| G-CSF | granulocyte colony stimulating factor | 顆粒球刺激因子 |
| HR | hazard ratio | ハザード比 |
| ORR | objective response rate | 客観的奏効率 |
| OS | overall survival | 全生存期間 |
| SCLC | small cell lung cancer | 小細胞肺癌 |
再発小細胞肺癌に対するCDDP＋ETP1），ETP2），teniposide（本邦未承認）3）など多くの第Ⅱ相試験において，初回薬物療法終了後から再発までの期間が長い患者は，再発後の薬物療法のORRが高いことが報告されている。このため，初回薬物療法が奏効し，かつ初回治療終了後から再発までの期間が長い患者（60～90日以上の場合が多い）は「sensitive relapse」，それ以外は「refractory relapse」と定義されることが多く，sensitive relapseのほうが再発時の薬物療法の効果が高く，生存期間が長い4）5）。
樹形図
CQ17．
再発小細胞肺癌（sensitive relapse）に対する最適な薬物療法は何か？
- 推 奨
- 再発小細胞肺癌（sensitive relapse）に対してノギテカン単剤，シスプラチン＋エトポシド＋イリノテカン（PEI）療法，アムルビシン単剤を行うよう推奨する。
〔推奨の強さ：1，エビデンスの強さ：A，合意率：100％〕
〈NGT単剤〉
Sensitive relapseを含む再発小細胞肺癌を対象としたBSCと内服NGTを比較する第Ⅲ相試験において，内服NGT群のOSの優越性が示された（13.9週vs 25.9週，HR 0.64，95％CI：0.45-0.90，P＝0.01）1）。また，sensitive relapseを対象としたNGTとCPA＋DXR＋VCR（CPA）療法を比較する第Ⅲ相試験では，NGT単剤とCPA療法のOSは同等であり，NGT単剤群で症状改善の優越性が示された2）。また，sensitive relapseを対象としたNGT単剤と内服NGT単剤を比較する第Ⅲ相試験では，OSは同等であった（35.0週vs 33.0週，HR 0.98，95％CI：0.77-1.25）3）。これらの結果より，NGT単剤がsensitive relapseに対する標準治療とみなされている。
〈PEI療法〉
本邦で，NGT単剤とCDDP＋ETP＋CPT-11（PEI）療法を比較する第Ⅲ相試験が行われ，PEI療法のOSの優越性が証明された（18.2カ月vs 12.5カ月，HR 0.67，95％CI：0.51-0.88，P＝0.0079）4）。しかしながら，PEI療法はG-CSF製剤の予防投与を行っているにもかかわらずGrade 3以上の発熱性好中球減少症の発現頻度31％（NGT群で7％）と報告されており，PEI療法は患者の条件が許す場合のオプションの1つと考えられる。
〈AMR単剤〉
AMR単剤とNGT単剤を比較する3つの試験が行われ5）～7），sensitive relapseのみを対象としたランダム化比較第Ⅱ相試験においてはOS中央値9.2カ月vs 7.6カ月と同等であり5），第Ⅲ相試験のサブグループ解析においてもsensitive relapseのOSは中央値9.2カ月vs 9.9カ月，HR 0.936，95％CI：0.724-1.211，P＝0.615とAMR単剤のNGT単剤に対する優越性は示されなかった6）。9つの試験のシステマティックレビューが行われた結果，日本人のsensitive relapseに対するAMRの効果はORR 61％，1年生存率51％と報告されている8）。
以上より，再発小細胞肺癌（sensitive relapse）に対してNGT単剤，PEI療法，AMR単剤を行うよう推奨する。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。
| 行うことを 推奨 |
行うことを 弱く推奨（提案） |
推奨度決定不能 | 行わないことを 弱く推奨（提案） |
行わないことを 推奨 |
|---|---|---|---|---|
| 100％ （25/25） |
0％ | 0％ | 0％ | 0％ |
なお，sensitive relapseに対するETP9），CPT-1110），初回化学療法と同じレジメンの再投与（re-challenge）の有効性も報告されているが11）12），その後の前向き比較試験で有効性は確認されておらず，標準治療とはいえない。
CQ18．
再発小細胞肺癌（refractory relapse）に対する最適な薬物療法は何か？
- 推 奨
- 再発小細胞肺癌（refractory relapse）に対して，アムルビシン単剤を行うよう推奨する。
〔推奨の強さ：1，エビデンスの強さ：C，合意率：96％〕
BSCとNGT単剤を比較する第Ⅲ相試験において，NGT単剤のOSの優越性が証明された（13.9週vs 25.9週，HR 0.64，95％CI：0.45-0.90，P＝0.01）ものの，refractory relapseに対するOSの優越性は示されなかった1）。Refractory relapseに対する薬物療法の意義は確立されていないと考えられるが，AMRのシステマティックレビューが行われた結果，日本人のrefractory relapseに対するAMR単剤の効果はORR 38％，1年生存率34％と報告されており8），sensitive relapseを含むBSCとNGT単剤を比較する第Ⅲ相試験のBSC群の6カ月生存率26％より優れていると判断される。
再発小細胞肺癌に対するNGT単剤とAMR単剤の第Ⅲ相試験のサブグループ解析では，refractory relapseにおいて，OSは中央値5.7カ月vs 6.2カ月，HR 0.776，95％CI：0.589-0.997，P＝0.047とAMR単剤によるOSの有意な延長効果を認められている6）。また，本邦においてもrefractory relapse症例に対するAMR単剤の第Ⅱ相試験が行われ，ORRは32.9％，OS中央値は8.9カ月であった14）。9つの試験のシステマティックレビューが行われた結果，日本人のrefractory relapseに対するAMR単剤の効果はORR 38％，1年生存率34％と報告されている9）。
以上より，再発小細胞肺癌（refractory relapse）に対してAMR単剤を行うよう推奨する。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。
| 行うことを 推奨 |
行うことを 弱く推奨（提案） |
推奨度決定不能 | 行わないことを 弱く推奨（提案） |
行わないことを 推奨 |
|---|---|---|---|---|
| 96％ （24/25） |
4％ （1/25） |
0％ | 0％ | 0％ |
- 1）
- O’Brien ME, Ciuleanu TE, Tsekov H, et al. Phase III trial comparing supportive care alone with supportive care with oral topotecan in patients with relapsed small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2006; 24（34）: 5441-7.
- 2）
- von Pawel J, Schiller JH, Shepherd FA, et al. Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1999; 17（2）: 658-67.
- 3）
- Eckardt JR, von Pawel J, Pujol JL, et al. Phase III study of oral compared with intravenous topotecan as second-line therapy in small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2007; 25（15）: 2086-92.
- 4）
- Goto K, Ohe Y, Shibata T, et al. Combined chemotherapy with cisplatin, etoposide, and irinotecan versus topotecan alone as second-line treatment for patients with sensitive relapsed small-cell lung cancer（JCOG0605）: a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016; 17（8）: 1147-57.
- 5）
- Jotte R, Conkling P, Reynolds C, et al. Randomized phase II trial of single-agent amrubicin or topotecan as second-line treatment in patients with small-cell lung cancer sensitive to first-line platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol. 2011; 29（3）: 287-93.
- 6）
- von Pawel J, Jotte R, Spigel DR, et al. Randomized phase III trial of amrubicin versus topotecan as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2014; 32（35）: 4012-9.
- 7）
- Inoue A, Sugawara S, Yamazaki K, et al. Randomized phase II trial comparing amrubicin with topotecan in patients with previously treated small-cell lung cancer: North Japan Lung Cancer Study Group Trial 0402. J Clin Oncol. 2008; 26（33）: 5401-6.
- 8）
- Horita N, Yamamoto M, Sato T, et al. Amrubicin for relapsed small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of 803 patients. Sci Rep. 2016; 6: 18999.
- 9）
- Johnson DH, Greco FA, Strupp J, et al. Prolonged administration of oral etoposide in patients with relapsed or refractory small-cell lung cancer: a phase II trial. J Clin Oncol. 1990; 8（10）: 1613-7.
- 10）
- Masuda N, Fukuoka M, Kusunoki Y, et al. CPT-11: a new derivative of camptothecin for the treatment of refractory or relapsed small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1992; 10（8）: 1225-9.
- 11）
- Postmus PE, Berendsen HH, van Zandwijk N, et al. Retreatment with the induction regimen in small cell lung cancer relapsing after an initial response to short term chemotherapy. Eur J Cancer Clin Oncol. 1987; 23（9）: 1409-11.
- 12）
- Giaccone G, Ferrati P, Donadio M, et al. Reinduction chemotherapy in small cell lung cancer. Eur J Cancer Clin Oncol. 1987; 23（11）: 1697-9.
- 13）
- O’Bryan RM, Crowley JJ, Kim PN, et al. Comparison of etoposide and cisplatin with bis-chloro-ethylnitrosourea, thiotepa, vincristine, and cyclophosphamide for salvage treatment in small cell lung cancer. A Southwest Oncology Group Study. Cancer. 1990; 65（4）: 856-60.
- 14）
- Murakami H, Yamamoto N, Shibata T, et al. A single-arm confirmatory study of amrubicin therapy in patients with refractory small-cell lung cancer: Japan Clinical Oncology Group Study（JCOG0901）. Lung Cancer. 2014; 84（1）: 67-72.
- レジメン
- 再発小細胞肺癌
| AMR療法 | AMR | 40 mg/m2，day 1-3 | 3週毎 |
|---|---|---|---|
| NGT療法 | NGT | 1.0 mg/m2，day 1-5 | 3週毎 |
| CDDP＋ETP＋CPT-11療法 （G-CSF製剤予防投与あり） |
CDDP | 25 mg/m2，day 1, weekly for 10 weeks | |
| ETP | 60 mg/m2，day 1-3, on weeks 1, 3, 5, 7, 9 | ||
| CPT-11 | 90 mg/m2，day 1, on weeks 2, 4, 6, 8, 10 | ||
