Ⅰ．肺癌の診断

確定診断

文献検索と採択

文献検索期間

2000年1月1日から2021年11月30日（CQ13のみ2017年1月1日から2021年11月30日）

文献検索方法

キーワード：気管支鏡（bronchoscopy, transbronchal biopsy, lung cancer），経皮針生検（percutaneous, transthoracic needle biopsy, lung cancer），外科的肺生検（thoracoscopy, pleuroscopy, biopsy, lung cancer），クライオ生検（cryobiopsy, cryotherapy）
委員がPubMedを用いて検索し，2014年版からは順次，医学図書館協会の協力を得てより詳細な検索を行い，さらに今回，国際医学情報センターの協力により，下記の検索式で2020年版以降の検索を行い，各CQにおいて採用を検討した。

検索式（検索日：2022年1月25日）

　CQ7～12

#1	S LUNG NEOPLASMS+NT/CT OR (LUNG OR PULMONARY)(3A)(NEOPLASM? OR ADENOCARCINOM? OR CARCINOM? OR CANCER? OR TUMOR? OR TUMOUR?)/TI,AB
#2	S BRONCHOSCOPY+NT/CT OR BRONCHOSCOPES+NT/CT OR BRONCHOSCOP?/TI
#3	S BIOPSY+NT/CT OR BIOPS?/TI OR (BRONCHOSCOP? OR TRANSBRONCH? OR DIRECT?(W)(VISION? OR VISUAL?))(3A)BIOPS?
#4	S EBUS OR TBNA OR ENDOBRONCH?(3A)ULTRASOUND(3A)NEEDLE? OR AUTOFLUORES? OR (NARROW(2A)BAND OR NARROWBAND?)(2A)IMAG? OR NBI OR CONVEX? OR VBN OR LUNGPOINT? OR LUNG(W)POINT? OR VINCENT? OR BRONCHOSCOP?(3A)(VIRTUAL? OR NAVIGAT?)
#5	S #1 AND ((#2 OR #3 OR #4))
#6	S(#5/HUMAN OR (#5 NOT ANIMALS/CT)) AND (ENGLISH OR JAPANESE)/LA AND (2020-2021)/PY AND (20200101-20211130)/UP
#7	S #6 NOT EPUB?/FS
#8	S #6 AND (META-ANALYSIS/DT OR META-ANALYSIS AS TOPIC+NT/CT OR (METAANALYSIS OR META(W)ANALYSIS)/TI,AB)
#9	S #6 AND (SYSTEMATIC REVIEW/DT OR SYSTEMATIC REVIEWS AS TOPIC+NT/CT OR SYSTEMATIC(W)REVIEW?/TI,AB)
#10	S #6 AND (PRACTICE GUIDELINE/DT OR PRACTICE GUIDELINES AS TOPIC+NT/CT OR CONSENSUS+NT/CT OR CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCES AS TOPIC+NT/CT OR CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCE/DT OR (GUIDELINE? OR CONSENSUS?)/TI)
#11	S #6 AND (RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL?/DT OR PRAGMATIC CLINICAL TRIAL/DT OR EQUIVALENCE TRIAL/DT OR RANDOMIZED CONTROLLED TRIALS AS TOPIC+NT/CT OR (RANDOM?/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#12	S #6 AND (CLINICAL TRIAL/DT OR CLINICAL STUDY/DT OR CLINICAL TRIALS AS TOPIC+NT/CT OR CLINICAL(W)(TRIAL? OR STUD?) OR (CASE(W)(CONTROL? OR COMPARISON?)/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#13	S #6 AND (EPIDEMIOLOGIC STUDIES+NT/CT OR EPIDEMIOLOGIC RESEARCH DESIGN+NT/CT OR COMPARATIVE STUDY/DT OR MULTICENTER STUDY/DT OR MULTICENTER STUDIES AS TOPIC+NT/CT OR ((COHORT? OR COMPARATIVE? OR FOLLOWUP OR FOLLOW(W)UP OR MULTICENTER?)(3W)STUD?/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#14	S(#8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13)
#15	S #7 AND L#14

　CQ13

#1	S LUNG NEOPLASMS+NT/CT OR (LUNG OR PULMONARY)(3A)(NEOPLASM? OR ADENOCARCINOM? OR CARCINOM? OR CANCER? OR TUMOR? OR TUMOUR?)/TI,AB
#2	S CRYOBIOPS? OR CRYOTHERAPY+NT/CT OR CRYOULTRAMICROTOMY+NT/CT OR CRYOSURGERY+NT/CT OR CRYOTHERAP? OR CRYOULTRAMICROTOM? OR CRYOSURG? OR CRYOPROB? OR CRYO(W)(BIOPS? OR PROBE?)
#3	S #1 AND #2
#4	S(#3/HUMAN OR (#3 NOT ANIMALS/CT)) AND (ENGLISH OR JAPANESE)/LA AND (2017-2021)/PY AND (20170101-20211130)/UP
#5	S #4 NOT EPUB?/FS
#6	S #4 AND (META-ANALYSIS/DT OR META-ANALYSIS AS TOPIC+NT/CT OR (METAANALYSIS OR META(W)ANALYSIS)/TI,AB)
#7	S #4 AND (SYSTEMATIC REVIEW/DT OR SYSTEMATIC REVIEWS AS TOPIC+NT/CT OR SYSTEMATIC(W)REVIEW?/TI,AB)
#8	S #4 AND (PRACTICE GUIDELINE/DT OR PRACTICE GUIDELINES AS TOPIC+NT/CT OR CONSENSUS+NT/CT OR CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCES AS TOPIC+NT/CT OR CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCE/DT OR (GUIDELINE? OR CONSENSUS?)/TI)
#9	S #4 AND (RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL?/DT OR PRAGMATIC CLINICAL TRIAL/DT OR EQUIVALENCE TRIAL/DT OR RANDOMIZED CONTROLLED TRIALS AS TOPIC+NT/CT OR (RANDOM?/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#10	S #4 AND (CLINICAL TRIAL/DT OR CLINICAL STUDY/DT OR CLINICAL TRIALS AS TOPIC+NT/CT OR CLINICAL(W)(TRIAL? OR STUD?) OR (CASE(W)(CONTROL? OR COMPARISON?)/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#11	S #4 AND (EPIDEMIOLOGIC STUDIES+NT/CT OR EPIDEMIOLOGIC RESEARCH DESIGN+NT/CT OR COMPARATIVE STUDY/DT OR MULTICENTER STUDY/DT OR MULTICENTER STUDIES AS TOPIC+NT/CT OR ((COHORT? OR COMPARATIVE? OR FOLLOWUP OR FOLLOW(W)UP OR MULTICENTER?)(3W)STUD?/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#12	S(#6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11)
#13	S #12 NOT EPUB?/FS

　CQ14，15

#1	S LUNG NEOPLASMS+NT/CT OR (LUNG OR PULMONARY)(3A)(NEOPLASM? OR ADENOCARCINOM? OR CARCINOM? OR CANCER? OR TUMOR? OR TUMOUR?)/TI,AB
#2	S THORACOSCOPY+NT/CT OR THORACOSCOPES+NT/CT OR THORACOSCOP? OR PLEUROSCOP?
#3	S BIOPSY+NT/CT OR BIOPS?
#4	S #1 AND #2 AND #3
#5	S BIOPSY, NEEDLE+NT/CT OR (NEEDL? OR TRANSTHORACIC? OR TRANSTHORASIC? OR THORACOSCOP? OR PLEUROSCOP? OR PERCUTANEOUS? OR SURG? OR OPEN? OR PLEURAL?)(3A)BIOPS?
#6	S #1 AND #5
#7	S #4 OR #6
#8	S(#7/HUMAN OR (#7 NOT ANIMALS/CT)) AND (ENGLISH OR JAPANESE)/LA AND (2020-2021)/PY AND (20200101-20211130)/UP
#9	S #8 NOT EPUB?/FS
#10	S #8 AND (META-ANALYSIS/DT OR META-ANALYSIS AS TOPIC+NT/CT OR (METAANALYSIS OR META(W)ANALYSIS)/TI,AB)
#11	S #8 AND (SYSTEMATIC REVIEW/DT OR SYSTEMATIC REVIEWS AS TOPIC+NT/CT OR SYSTEMATIC(W)REVIEW?/TI,AB)
#12	S #8 AND (PRACTICE GUIDELINE/DT OR PRACTICE GUIDELINES AS TOPIC+NT/CT OR CONSENSUS+NT/CT OR CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCES AS TOPIC+NT/CT OR CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCE/DT OR (GUIDELINE? OR CONSENSUS?)/TI)
#13	S #8 AND (RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL?/DT OR PRAGMATIC CLINICAL TRIAL/DT OR EQUIVALENCE TRIAL/DT OR RANDOMIZED CONTROLLED TRIALS AS TOPIC+NT/CT OR (RANDOM?/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#14	S #8 AND (CLINICAL TRIAL/DT OR CLINICAL STUDY/DT OR CLINICAL TRIALS AS TOPIC+NT/CT OR CLINICAL(W)(TRIAL? OR STUD?) OR (CASE(W)(CONTROL? OR COMPARISON?)/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#15	S #8 AND (EPIDEMIOLOGIC STUDIES+NT/CT OR EPIDEMIOLOGIC RESEARCH DESIGN+NT/CT OR COMPARATIVE STUDY/DT OR MULTICENTER STUDY/DT OR MULTICENTER STUDIES AS TOPIC+NT/CT OR ((COHORT? OR COMPARATIVE? OR FOLLOWUP OR FOLLOW(W)UP OR MULTICENTER?)(3W)STUD?/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#16	S(#10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15)
#17	S #16 AND #9

採択方法

文献はメタアナリシス，システマティックレビュー，ガイドライン，ランダム化比較試験，臨床試験から抽出した。
選ばれた文献の抄録をレビューし総説と原著論文を分離し，まず原著論文のみを選択した。原著論文からエビデンスの質の高いものを最初に採用した。
確定診断領域の文献では通常の基準によるエビデンスの質の高いものは極めて少数であった。したがって，分析疫学的研究や症例集積研究で症例数の多い論文を次に採用した。
臨床的疑問点によっては，症例数が少なくても採用した。病期診断に関する論文は除いた。
2020年版で採用し，今回も必要と判断したものは引き続き採用した。

CQ7．

中枢気道病変が疑われる症例に，気管支鏡検査は勧められるか？

推奨: 中枢気道病変が疑われる症例に，気管支鏡検査を行うよう推奨する。
〔推奨の強さ：1，エビデンスの強さ：C，合意率：100％〕

解説

　中心型肺癌に対する気管支鏡の診断感度は88％で，鉗子生検の感度は74％，洗浄細胞診，ブラシ細胞診の感度は48％，59％と報告されている^1）。非侵襲的検査としては喀痰細胞診があるが，細胞診陽性であっても病変部位の確認や進展度の評価，各種遺伝子変異検索などのための組織診断が必要であるため，気管支鏡検査は推奨される。一方，2010年に日本呼吸器内視鏡学会認定および関連施設で，すべての疾患に診断的に行われた気管支鏡件数は103,978件で，そのうち中枢気道病変に対する気管支鏡検査は24,283件で合併症の頻度は1.32％（出血0.89％）であった^2）。

　以上より，エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うことを強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

投票者の所属委員会：診断小委員会／実施年度：2018年
行うことを推奨	行うことを弱く推奨（提案）	推奨度決定不能	行わないことを弱く推奨（提案）	行わないことを推奨
100％（18/18）	0％	0％	0％	0％

CQ8．

中枢気道の前浸潤性病変や早期癌が疑われる症例に，自家蛍光（autofluoresense）観察/狭帯域光観察（narrow band imaging）は勧められるか？

推奨

a．
中枢気道の前浸潤性病変や早期癌が疑われる症例に，白色光による気管支鏡検査に自家蛍光観察を併用するよう提案する。

〔推奨の強さ：2，エビデンスの強さ：C，合意率：100％〕

b．
中枢気道の前浸潤性病変や早期癌が疑われる症例に，白色光による気管支鏡検査に狭帯域光観察を併用するよう提案する。

〔推奨の強さ：2，エビデンスの強さ：C，合意率：89％〕

解説

　肺癌診断の内視鏡診断に以下の技術，手技が導入されている。

a．自家蛍光観察は，白色光観察と比較し，前浸潤性病変（扁平上皮異形成，上皮内癌）に対する検出感度が上昇すると報告されている。白色光観察と自家蛍光観察との比較のメタアナリシスでは，前浸潤性病変（扁平上皮異形成，上皮内癌）に対する検出感度がそれぞれ50％と88％で，自家蛍光観察により検出感度が上昇すると報告されている^3）。一方，自家蛍光観察の特異度は，白色光単独に比べて低く，メタアナリシスではそれぞれ83％，50％と報告されている。また白色光と，自家蛍光内視鏡併用に関するメタアナリシスでは白色光観察の感度が46％に対して，自家蛍光観察併用の感度は85％である。一方，自家蛍光観察併用の特異度は，白色光単独に比べて低く，メタアナリシスではそれぞれ91％，71％と報告されている^3）。

　以上より，エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うことを弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

投票者の所属委員会：診断小委員会／実施年度：2018年
行うことを推奨	行うことを弱く推奨（提案）	推奨度決定不能	行わないことを弱く推奨（提案）	行わないことを推奨
0％	100％（18/18）	0％	0％	0％

b．同様の目的で白色光観察と狭帯域光観察の比較が行われ，検出感度がそれぞれ62％と100％と，狭帯域光観察の感度が優れていると報告されている。一方，狭帯域光観察による検査の特異度は白色光観察と比べて低く，65％と43％と報告されている^3）。

　以上より，エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うことを弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

投票者の所属委員会：診断小委員会／実施年度：2018年
行うことを推奨	行うことを弱く推奨（提案）	推奨度決定不能	行わないことを弱く推奨（提案）	行わないことを推奨
0％	89％（16/18）	11％（2/18）	0％	0％

CQ9．

肺癌を疑う肺末梢病変に，経気管支生検は勧められるか？

推奨: 経気管支生検を行うよう推奨する。
〔推奨の強さ：1，エビデンスの強さ：C，合意率：100％〕

解説

　末梢病変に対する気管支鏡の診断率に関しては，34研究，5,742症例の解析がなされ，末梢型肺癌に対する気管支鏡の感度は78％で，鉗子生検の感度は57％，洗浄細胞診，ブラシ細胞診の感度は43％，54％である。さらに診断感度は病変の大きさに依存し，2cm以上の病変は63％，2cm未満は34％と報告されている^1）。合併症については，2010年に日本呼吸器内視鏡学会全国調査で肺末梢病変に対する気管支鏡検査は年間60,275件が施行され，死亡率は0.003％，合併症率は1.55％（出血0.63％，気胸0.44％の順）であった^2）。直接比較した論文はないが，CTガイド下経皮針生検の全国調査を参考にすると死亡，合併症率はCTガイド経皮針生検（死亡率0.07％，気胸合併症率35％，重症合併症率0.75％）^4）よりかなり低いと推測される。

　以上の結果より，肺癌を疑い，治療方針決定のために診断が必要な肺末梢病変には，病変の大きさなどにより診断率が異なることを考慮のうえで，経気管支生検を施行するように勧められる。なお経気管支生検で診断がつかず肺癌が否定できない場合は，さらに精査が必要である。

投票者の所属委員会：診断小委員会／実施年度：2018年
行うことを推奨	行うことを弱く推奨（提案）	推奨度決定不能	行わないことを弱く推奨（提案）	行わないことを推奨
100％（18/18）	0％	0％	0％	0％

CQ10．

肺末梢病変の経気管支生検に，ラジアル型EBUSは勧められるか？

推奨: ラジアル型EBUSを行うよう推奨する。
〔推奨の強さ：1，エビデンスの強さ：B，合意率：67％〕

解説

　ラジアル型EBUS下の経気管支生検は末梢病変の診断に有用とされ^1），通常の気管支鏡検査と比較して病変に対する診断率の向上〔64.7％ vs 46.5％，オッズ比1.85（0.99-3.47）〕^5）～9），経気管支針生検（TBNA）の併用が有効であること^10）が報告されている。またラジアル型EBUSは細径気管支鏡よりも極細径気管支鏡と組み合わせて使用するほうが，診断率が向上することが報告された^11）^12）。CTガイド下経皮針生検と比較した試験では，ラジアル型EBUS下の経気管支生検の診断率は69％でCTガイド下経皮針生検の94％よりも低かったが，合併症はEBUSで低かったと報告されている^{13）～15）}。メタアナリシスではラジアル型EBUSの肺癌検出の感度は72～73％と報告されているが，対象集団の癌の割合，病変のサイズによって異なる^{16）～18）}ので実臨床においてはそれらを加味した診断率を想定することが求められる。

　以上より，エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うことを強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

投票者の所属委員会：診断小委員会／実施年度：2018年
行うことを推奨	行うことを弱く推奨（提案）	推奨度決定不能	行わないことを弱く推奨（提案）	行わないことを推奨
67％（12/18）	33％（6/18）	0％	0％	0％

CQ11．

肺門・縦隔リンパ節および気管・中枢気管支に接する病変に対して，コンベックス型EBUS-TBNAは勧められるか？

推奨: コンベックス型EBUS-TBNAを行うよう推奨する。
〔推奨の強さ：1，エビデンスの強さ：B，合意率：86％〕

解説

　肺癌における肺門・縦隔リンパ節転移診断でのコンベックス型EBUS-TBNAの有用性は，本ガイドラインの「Ⅰ．肺癌の診断　5．病期診断　CQ23．N因子診断のために，必要な検査は何か？」で述べられているとおり，非小細胞肺癌の縦隔病期診断における超音波気管支鏡ガイド下針生検（EBUS-TBNA）の診断精度を調べた9研究1,066症例のメタアナリシス^19）によると，診断感度は90％，特異度は99％と報告されており，縦隔・肺門リンパ節を対象とした病期診断14研究におけるEBUS-TBNAのシステマティックレビュー^20）においても診断感度は85～100％と高く，診断を目的とした肺門・縦隔リンパ節に対するEBUS-TBNAは推奨できると考えられる。

　14研究1,175症例のメタアナリシス報告^21）から，気管・中枢気管支に接する病変についての平均診断率は89％（悪性腫瘍の平均診断感度は91％）と高く，合併症率は5.4％であったと報告されており，気管・中枢気管支に接する病変に対してEBUS-TBNAは行うよう推奨できると考えられる。ただしEBUS-TBNAの実施については，気管・中枢気管支に接する病変であることなど，病変の局在に大きく依存するため，費用対効果に関するエビデンスは乏しい。

　以上より，エビデンスの強さはB，総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

投票者の所属委員会：診断小委員会（気管支鏡委員会）／実施年度：2022年
行うことを推奨	行うことを弱く推奨（提案）	推奨度決定不能	行わないことを弱く推奨（提案）	行わないことを推奨
86％（12/14）	14％（2/4）	0％	0％	0％

CQ12．

肺末梢小型病変の経気管支生検に，仮想気管支鏡ナビゲーションは勧められるか？

推奨: 仮想気管支鏡ナビゲーションを行うよう推奨する。
〔推奨の強さ：1，エビデンスの強さ：A，合意率：79％〕

解説

　近年，肺末梢病変に対し仮想気管支鏡によるナビゲーション（VBN）が行われるようになり診断率は73.8％と報告されている^22）。VBNを含めた新規モダリティのメタアナリシスではVBNの診断率は72.0％である^23）。肺末梢小型病変に対する有効性については，これまでに6つの比較介入試験^7）^{24）～28）}（各群30例以上。うちランダム化4つ）が行われている。生検器具の病変への到達確認方法は4試験がEBUS（うち3試験でガイドシース使用），1試験がCT，1試験がX線透視のみであった。また1試験で極細径気管支鏡が使用された。これらの試験をメタアナリシスするとVBNにより3cm以下の小型病変の診断率の向上を認めた〔VBN群745例（診断率75.4％），非VBN群745例（診断率67.5％），オッズ比1.7（95％CI：1.19-2.45，P＝0.004）〕。このうち病変への到達率は2試験で検討されており，VBNにより到達率の向上を認めた〔VBN群269例（到達率91.8％），非VBN群264例（到達率82.2％），オッズ比2.45（95％CI：1.43-4.19，P＝0.001）〕。合併症については5試験で検討されており，VBNと非VBN群で差は認めなかった〔VBN群705例（合併症率2.7％），非VBN群708例（合併症率2.8％），オッズ比0.96（95％CI：0.50-1.83，P＝0.90）〕。

　以上より，エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うことを強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

投票者の所属委員会：診断小委員会／実施年度：2020年
行うことを推奨	行うことを弱く推奨（提案）	推奨度決定不能	行わないことを弱く推奨（提案）	行わないことを推奨
79％（15/19）	21％（4/19）	0％	0％	0％

CQ13．

肺癌を疑う病変にクライオ生検は勧められるか？
a．肺癌を疑う中枢気道病変にクライオ生検は勧められるか？
b．肺癌を疑う末梢肺病変にクライオ生検は勧められるか？

推奨

a．
肺癌を疑う中枢気道病変に対してクライオ生検を行うことを提案する。

〔推奨の強さ：2，エビデンスの強さ：B，合意率：71％〕

b．
肺癌を疑う末梢肺病変に対してクライオ生検を行うよう推奨するだけの根拠が明確ではない。

〔推奨度決定不能〕

解説

　肺癌診療においてクライオ生検は，鉗子を使用する場合よりも大きな検体を採取することを目的に使用されることがある。検査による合併症として，出血，気胸のリスクが鉗子を用いた場合よりも高いと考えられており，すべての施設ですべての病変に対して用いることが推奨されるものではない。実際の使用にあたっては，施設の設備，気管支鏡手技の習熟度を考慮し行うべきかを検討する必要がある。

a．まず中枢気道病変に対してクライオ生検を行うことは，多施設ランダム化試験の報告^29）^30）があり，鉗子による生検と比較して診断率の向上（95.0％ vs 85.1％，P＜0.001）が報告されている^29）。出血がなかった症例は鉗子群に有意に多かった（30.6％ vs 19.9％）が，止血処置を要する出血をきたした症例には有意差がなかった（鉗子17.8％ vsクライオ18.2％，P＝0.90）^29）。採取された検体の量については，国内から同一病変に鉗子生検とクライオ生検を行った前向き単アーム試験の報告があり，中枢気道病変に対しクライオ生検で鉗子生検よりも有意に大きい検体が採取されたことが報告されている（15mm² vs 2mm²，P＜0.001）^31）。

　以上より，中枢気道病変に対してクライオ生検を行うことは，エビデンスの強さはB，総合的評価では行うことを提案（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

投票者の所属委員会：診断小委員会／実施年度：2018年
行うことを推奨	行うことを弱く推奨（提案）	推奨度決定不能	行わないことを弱く推奨（提案）	行わないことを推奨
14％（2/14）	71％（10/14）	14％（2/14）	0％	0％

b．次に末梢肺病変に対して使用する場合であるが，単純に鉗子による経気管支生検との比較を行ったランダム化試験はない。メタアナリシスが報告されているが，小規模なランダム化試験が1本^32）と8本の単アームの試験^31）^33）による解析であり，全例でラジアル型EBUSとの併用であった^34）。このメタアナリシスではクライオ生検の診断率は77％と報告されており，鉗子生検の診断率72％と大きな差はない。後ろ向きの解析ではあるが，ラジアル型EBUSでadjacent toになる病変に対して鉗子生検と比較してクライオ生検の併用で診断率の上乗せが得られることが示されている^35）。合併症としてはクライオ生検を行った222例中3例で気胸を発症し，1例で重篤な出血をきたした^34）。29.3％の症例で軽度から中等度の合併症を起こしているが，そのほとんどは鉗子生検後にクライオ生検を行っており，クライオ生検のみの評価をすることは困難であると考えられる。採取された検体の量については，国内から前向き単アーム試験の報告があり，末梢肺病変に対しクライオ生検で鉗子生検よりも有意に検体が大きいことが報告されており（15mm² vs 2mm²，P＜0.001）^31），その他の試験においても，同様の傾向を認めている^32）^33）。

　以上より，末梢肺病変に対してクライオ生検を行うことは，クライオ生検が鉗子生検よりも大きな検体を採取できることについては推奨できるだけの根拠があると判断した。また，診断率はクライオ生検と鉗子生検で大きな差がないと判断された。一方で合併症を評価する根拠には乏しく，エビデンスの強さはD，総合的評価では末梢病変に対するクライオ生検を推奨するだけの根拠が明確ではなく，推奨度決定不能とした。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

投票者の所属委員会：診断小委員会（気管支鏡委員）／実施年度：2022年
行うことを推奨	行うことを弱く推奨（提案）	推奨度決定不能	行わないことを弱く推奨（提案）	行わないことを推奨
0％	36％（5/14）	64％（9/14）	0％	0％

CQ14．

肺癌を疑う肺末梢病変に，経皮針生検は勧められるか？

推奨: 肺癌を疑う肺末梢病変，特に小型病変で経気管支生検による診断が困難な症例に対しては，空気塞栓や胸膜播種などの重篤な合併症の可能性を考慮のうえで，CTガイド経皮針生検を行うよう提案する。
〔推奨の強さ：2，エビデンスの強さ：C，合意率：84％〕

解説

　肺末梢病変に対する経皮針生検は，CTガイド下，あるいはCT透視下に行われることが一般的であり，時に胸壁に接する病変に対して，超音波ガイド下に行われることもある^{36）～38）}。診断精度は従来の経気管支生検と比較して高く，的中率，診断率，診断精度のオッズ比は，それぞれ0.16，0.23，0.43で^39），特に長径2cm以下の末梢小型病変の診断に関しては明らかに優れていると，最近のメタアナリシスで報告されている^39）^40）。また，Subsolid nodulesに関するメタアナリシスでは，感度90％，特異度99％で，若干組織生検のほうが吸引生検に比べて感度が高く，重篤な合併症の頻度も低く，生検方法による有意差はないと報告されている^41）。CT所見で肺末梢病変にbronchus signが認められない場合には，CTガイド下経皮針生検が明らかに優れているとの報告もある^42）。特にCTによる肺がん検診の普及に伴ってその重要性が増しているといってよい。一方で，経皮針生検は，経気管支生検と比較して合併症が多いことがメタアナリシスでも報告されている^36）^{39）～41）}^43）^44）。空気塞栓や胸膜播種といった重篤な合併症の頻度は極めて低いが，時に死亡につながる場合もあり，インフォームドコンセントは重要である。気胸や喀血をきたす出血は，頻度がそれぞれ1～52％，0.23～23％とやや高いものの，重篤に至ることはほぼなく，対処可能である。

　経皮針生検に関するガイドラインが最近韓国で刷新された^45）。経皮針生検を行うに際しては，肺病変の大きさだけではなく，病変の悪性度の評価，pure GGNやpart solid GGN病変における生検以前の経過観察での増大の有無の評価，あるいは画像評価で増大傾向が明らかな場合には画像診断のみで外科手術を推奨するといった判断を行うことの必要性の理解，出血傾向や低肺機能などのあるリスクの高い患者に対しては，リスクベネフィットを十分に考慮して行い，合併症のマネージメントに関しても十分に熟知しておく必要があるなどと提唱されている。

　また，最近の報告では，CTガイド下経皮針生検はIVR医によって行われているが，呼吸器科医が行っても診断率や合併症に差はないとの報告^46）や，被曝線量を抑えた低線量CTと標準線量のCTガイド下に行う経皮針生検のメタアナリシスでは，病変への的中率，正診率，手技時間，さらに気胸や血痰といった合併症を含め，大差はなく，低線量CTでも十分安全に同等の診断率で施行できると報告されている^43）^44）。さらに個別化医療における遺伝子検索のために十分な検体を採取できる経皮針生検の重要性も多く報告^36）されているが，再生検に関しては経気管支生検，あるいは経皮針生検のどちらの方法がよいか合意は得られていない。個々の症例に対して適切な方法を選択することが重要であり，気胸の頻度が高いもののCTガイド下経皮針生検は，リスクは許容される範囲内であり，適切な組織採取が可能で，高い診断能を有するとの報告もある^47）^48）。

　以上より，肺癌を疑う肺末梢病変，特に小型病変で経気管支生検による診断が困難な症例に関しては，適応や空気塞栓や胸膜播種などの重篤な合併症の可能性を考慮のうえで，CTガイド下経皮針生検を行うよう提案する。エビデンスの強さはC，総合的評価では弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

投票者の所属委員会：診断小委員会／実施年度：2018年
行うことを推奨	行うことを弱く推奨（提案）	推奨度決定不能	行わないことを弱く推奨（提案）	行わないことを推奨
16％（3/19）	84％（16/19）	0％	0％	0％

CQ15．

肺癌を疑う肺末梢病変に，外科的生検は勧められるか？

推奨: 胸腔鏡，開胸による生検は，気管支鏡や経皮針生検と比較して侵襲が大きいため，その必要性を十分に考慮したうえで行うよう提案する。
〔推奨の強さ：2，エビデンスの強さ：D，合意率：95％〕

解説

　胸腔鏡による診断のよい適応となるのは胸膜に近い病変である^49）。画像診断で悪性が強く疑われ，経気管支肺生検や経皮生検による診断が困難な症例では胸腔鏡による診断を施行される場合もある^50）。胸腔鏡は，EBUSによる生検が困難な縦隔リンパ節の生検にも適応がある^51）^52）。胸腔鏡による診断は，ほぼ100％の感度，特異度をもつ。しかし全身麻酔が必要で侵襲が高く，手術による死亡率は0～0.5％，合併症の頻度は3～9.6％で，その内訳は，無気肺，肺炎，エアリークが含まれる^53）。

　以上より，肺癌を疑う肺末梢病変に，外科的生検は必要性を十分に考慮したうえで行うように勧められる。エビデンスの強さはD，総合的評価では弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

投票者の所属委員会：診断小委員会／実施年度：2018年
行うことを推奨	行うことを弱く推奨（提案）	推奨度決定不能	行わないことを弱く推奨（提案）	行わないことを推奨
5％（1/19）	95％（18/19）	0％	0％	0％

引用文献

1）: Rivera MP, Mehta AC, Wahidi MM. Establishing the Diagnosis of Lung Cancer：Diagnosis and Management of Lung Cancer, 3rd ed：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2013；143（5 Suppl）：e142S-65S.
2）: Asano F, Aoe M, Ohsaki Y, et al. Deaths and complications associated with respiratory endoscopy：a survey by the Japan Society for Respiratory Endoscopy in 2010. Respirology. 2012；17（3）：478-85.
3）: Zhang J, Wu J, Yang Y, et al. White light, autofluorescence and narrow-band imaging bronchoscopy for diagnosing airway pre-cancerous and early cancer lesions：a systematic review and meta-analysis. J Thorac Dis. 2016；8（11）：3205-16.
4）: Tomiyama N, Yasuhara Y, Nakajima Y, et al. CT-guided needle biopsy of lung lesions：a survey of severe complication based on 9783 biopsies in Japan. Eur J Radiol. 2006；59（1）：60-4.
5）: Paone G, Nicastri E, Lucantoni G, et al. Endobronchial ultrasound-driven biopsy in the diagnosis of peripheral lung lesions. Chest. 2005；128（5）：3551-7.
6）: Sánchez-Font A, Giralt L, Vollmer I, et al. Endobronchial ultrasound for the diagnosis of peripheral pulmonary lesions. A controlled study with fluoroscopy. Arch Bronconeumol. 2014；50（5）：166-71.
7）: Bo L, Li C, Pan L, et al. Diagnosing a solitary pulmonary nodule using multiple bronchoscopic guided technologies：a prospective randomized study. Lung Cancer. 2019；129：48-54.
8）: Tanner NT, Yarmus L, Chen A, et al. Standard bronchoscopy with fluoroscopy vs thin bronchoscopy and radial endobronchial ultrasound for biopsy of pulmonary lesions：a multicenter, prospective, randomized trial. Chest. 2018；154（5）：1035-43.
9）: Roth K, Eagan TM, Andreassen AH, et al. A randomised trial of endobronchial ultrasound guided sampling in peripheral lung lesions. Lung Cancer. 2011；74（2）：219-25.
10）: Chao TY, Chien MT, Lie CH, et al. Endobronchial ultrasonography-guided transbronchial needle aspiration increases the diagnostic yield of peripheral pulmonary lesions：a randomized trial. Chest. 2009；136（1）：229-36.
11）: Oki M, Saka H, Ando M, et al. Ultrathin bronchoscopy with multimodal devices for peripheral pulmonary lesions. a randomized trial. Am J Respir Crit Care Med. 2015；192（4）：468-76.
12）: Oki M, Saka H, Asano F, et al. Use of an ultrathin vs thin bronchoscope for peripheral pulmonary lesions：a randomized trial. Chest. 2019；156（5）：954-64.
13）: Fielding DI, Chia C, Nguyen P, et al. Prospective randomised trial of endobronchial ultrasound-guide sheath versus computed tomography-guided percutaneous core biopsies for peripheral lung lesions. Intern Med J. 2012；42（8）：894-900.
14）: Steinfort DP, Vincent J, Heinze S, et al. Comparative effectiveness of radial probe endobronchial ultrasound versus CT-guided needle biopsy for evaluation of peripheral pulmonary lesions：a randomized pragmatic trial. Respir Med. 2011；105（11）：1704-11.
15）: Zhan P, Zhu QQ, Miu YY, et al. Comparison between endobronchialultrasound-guided transbronchial biopsy and CT-guided transthoracic lung biopsy for the diagnosis of peripheral lung cancer：a systematic review and meta-analysis. Transl Lung Cancer Res. 2017；6（1）：23-34.
16）: Steinfort DP, Khor YH, Manser RL, et al. Radial probe endobronchial ultrasound for the diagnosis of peripheral lung cancer：systematic review and meta-analysis. Eur Respir J. 2011；37（4）：902-10.
17）: Ali MS, Trick W, Mba BI, et al. Radial endobronchial ultrasound for the diagnosis of peripheral pulmonary lesions：a systematic review and meta-analysis. Respirology. 2017；22（3）：443-53.
18）: Sainz Zuñiga PV, Vakil E, Molina S, et al. Sensitivity of radial endobronchial ultrasound-guided bronchoscopy for lung cancer in patients with peripheral pulmonary lesions：an updated meta-analysis. Chest. 2020；157（4）：994-1011.
19）: Dong X, Qiu X, Liu Q, et al. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration in the mediastinal staging of non-small cell lung cancer：a meta-analysis. Ann Thorac Surg. 2013；96（4）：1502-7.
20）: Varela-Lema L, Fernández-Villar A, Ruano-Ravina A. Effectiveness and safety of endobronchial ultrasound-transbronchial needle aspiration：a systematic review. Eur Respir J. 2009；33（5）：1156-64.
21）: Kuijvenhoven JC, Leoncini F, Crombag LC, et al. Endobronchial ultrasound for the diagnosis of centrally located lung tumors：a systematic review and meta-analysis. Respiration. 2020；99（5）：441-50.
22）: Asano F, Eberhardt R, Herth FJ. Virtual bronchoscopic navigation for peripheral pulmonary lesions. Respiration. 2014；88（5）：430-40.
23）: Wang Memoli JS, Nietert PJ, Silvestri GA. Meta-analysis of guided bronchoscopy for the evaluation of the pulmonary nodule. Chest. 2012；142（2）：385-93.
24）: Oshige M, Shirakawa T, Nakamura M, et al. Clinical application of virtual bronchoscopic navigation system for peripheral lung lesions. J Bronchology Interv Pulmonol. 2011；18（2）：196-202.
25）: Ishida T, Asano F, Yamazaki K, et al. Virtual bronchoscopic navigation combined with endobronchial ultrasound to diagnose small peripheral pulmonary lesions：a randomised trial. Thorax. 2011；66（12）：1072-7.
26）: Asano F, Shinagawa N, Ishida T, et al. Virtual bronchoscopic navigation combined with ultrathin bronchoscopy. A randomized clinical trial. Am J Respir Crit Care Med. 2013；188（3）：327-33.
27）: Kato A, Yasuo M, Tokoro Y, et al. Virtual bronchoscopic navigation as an aid to CT-guided transbronchial biopsy improves the diagnostic yield for small peripheral pulmonary lesions. Respirology. 2018；23（11）：1049-54.
28）: Xu C, Yuan Q, Wang Y, et al. Usefulness of virtual bronchoscopic navigation combined with endobronchial ultrasound guided transbronchial lung biopsy for solitary pulmonary nodules. Medicine（Baltimore）. 2019；98（7）：e14248.
29）: Hetzel J, Eberhardt R, Herth FJ, et al. Cryobiopsy increases the diagnostic yield of endobronchial biopsy：a multicentre trial. Eur Respir J. 2012；39（3）：685-90.
30）: Ehab A, Khairy El-Badrawy M, Abdelhamed Moawad A, et al. Cryobiopsy versus forceps biopsy in endobronchial lesions, diagnostic yield and safety. Adv Respir Med. 2017；85（6）：301-6.
31）: Udagawa H, Kirita K, Naito T, et al. Feasibility and utility of transbronchial cryobiopsy in precision medicine for lung cancer：prospective single-arm study. Cancer Sci. 2020；111（7）：2488-98.
32）: Schuhmann M, Bostanci K, Bugalho A, et al. Endobronchial ultrasound-guided cryobiopsies in peripheral pulmonary lesions：a feasibility study. Eur Respir J. 2014；43（1）：233-9.
33）: Arimura K, Kondo M, Nagashima Y, et al. Comparison of tumor cell numbers and 22C3 PD-L1 expression between cryobiopsy and transbronchial biopsy with endobronchial ultrasonography-guide sheath for lung cancer. Respir Res. 2019；20（1）：185.
34）: Sryma PB, Mittal S, Madan NK, et al. Efficacy of radial endobronchial ultrasound（R-EBUS）guided transbronchial cryobiopsy for peripheral pulmonary lesions（PPL's）：a systematic review and meta-analysis. Pulmonology. 2021.［Epub ahead of print］
35）: Matsumoto Y, Nakai T, Tanaka M, et al. Diagnostic Outcomes and safety of cryobiopsy added to conventional sampling methods：an observational study. Chest. 2021；160（5）：1890-901.
36）: Kano H, Kubo T, Ninomiya K, et al. Comparison of bronchoscopy and computed tomography-guided needle biopsy for re-biopsy in non-small cell lung cancer patients. Respir Investig. 2021；59（2）：240-6.
37）: Fior D, Vacirca F, Leni D, et al. Virtual guidance of percutaneous transthoracic needle biopsy with c-arm cone-beam CT：diagnostic accuracy, risk factors and effective radiation dose. Cardiovasc Intervent Radiol. 2019；42（5）：712-9.
38）: Lemieux S, Kim T, Pothier-Piccinin O, et al. Ultrasound-guided transthoracic needle biopsy of the lung：sensitivity and safety variables. Eur Radiol. 2021；31（11）：8272-81.
39）: Fu YF, Zhang JH, Wang T, et al. Endobronchial ultrasound-guided versus computed tomography-guided biopsy for peripheral pulmonary lesions：a meta-analysis. Clin Respir J. 2021；15（1）：3-10.
40）: Han Y, Kim HJ, Kong KA, et al. Diagnosis of small pulmonary lesions by transbronchial lung biopsy with radial endobronchial ultrasound and virtual bronchoscopic navigation versus CT-guided transthoracic needle biopsy：a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2018；13（1）：e0191590.
41）: Kim J, Chee CG, Cho J, et al. Diagnostic accuracy and complication rate of image-guided percutaneous transthoracic needle lung biopsy for subsolid pulmonary nodules：a systematic review and meta-analysis. Br J Radiol. 2021；94（1127）：20210065.
42）: Tajima M, Togo S, Ko R, et al. CT guided needle biopsy of peripheral lesions-lesion characteristics that may increase the diagnostic yield and reduce the complication rate. Clin Med. 2021；10：2031.
43）: Zhang P, Liu JM, Zhang YY, et al. Computed tomography-guided lung biopsy：a meta-analysis of low-dose and standard-dose protocols. J Cancer Res Ther. 2021；17（3）：695-701.
44）: Zhang HM, Huo XB, Wang HL, et al. Computed tomography-guided cutting needle biopsy for lung nodules：a comparative study between low-dose and standard dose protocols. Medicine（Baltimore）. 2021；100（3）：e24001.
45）: Yoon SH, Lee SM, Park CH, et al. 2020 clinical practice guideline for percutaneous transthoracic needle biopsy of pulmonary lesions：a consensus statement and recommendations of the Korean Society of Thoracic Radiology. Korean J Radiol. 2021；22（2）：263-80.
46）: Ahn JH, Jang JG. Initial Experience in CT-Guided Percutaneous Transthoracic Needle Biopsy of Lung Lesions Performed by a Pulmonologist. J Clin Med. 2019；8（6）：821.
47）: Poudel B, Desman J, Aihara G, et al. Adequacy of samples obtained via percutaneous core-needle rebiopsy for EGFR T790M molecular analysis in patients with non-small cell lung cancer following acquired resistance to first-line therapy：a systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Res Commun. 2021；29：100470.
48）: Nam BD, Yoon SH, Hong H, et al. Tissue adequacy and safety of percutaneous transthoracic needle biopsy for molecular analysis in non-small cell lung cancer：a systematic review and meta-analysis. Korean J Radiol. 2021；22（12）：2082-93.
49）: Hazelrigg SR, Nunchuck SK, LoCicero J 3rd. Video Assisted Thoracic Surgery Study Group data. Ann Thorac Surg. 1993；56（5）：1039-43；discussion 1043-4.
50）: Voltolini L, Rapicetta C, Luzzi L, et al. Pattern of recurrence and survival of c-Ia NSCLC diagnosed by transpleural methods. J Cardiovasc Surg（Torino）. 2008；49（5）：697-702.
51）: Krishna G, Gould MK. Minimally invasive techniques for the diagnosis of peripheral pulmonary nodules. Curr Opin Pulm Med. 2008；14（4）：282-6.
52）: De Leyn P, Dooms C, Kuzdzal J, et al. Revised ESTS guidelines for preoperative mediastinal lymph node staging for non-small-cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg. 2014；45（5）：787-98.
53）: Jiménez MF. Prospective study on video-assisted thoracoscopic surgery in the resection of pulmonary nodules：209 cases from the Spanish Video-Assisted Thoracic Surgery Study Group. Eur J Cardiothorac Surg. 2001；19（5）：562-5.