総 論
肺癌の診断(病理・細胞診断の総論は後述)
解 説

1)危険因子と臨床症状,検出方法について

 肺癌は日本人における癌死の第1位であり,発生率は50歳以上で急激に増加する。喫煙は危険因子の1つであり,非喫煙者に比べて,喫煙者が肺癌になるリスクは男性で4.4倍,女性で2.8倍と高い1)。喫煙開始年齢が若いほど,喫煙量が多いほど,肺癌リスクは高くなる2)。喫煙の他に慢性閉塞性肺疾患,間質性肺炎,アスベスト症などの吸入性肺疾患,肺癌の既往歴や家族歴,年齢,肺結核なども肺癌リスクを高めると報告されている3)。肺癌に特徴的な臨床症状はないが,咳嗽,喀痰,血痰,発熱,呼吸困難,胸痛といった呼吸器症状がみられることもある。このような危険因子例・有症状例に対しては,肺癌検出のための検査を行う。なお,本項の「検出」は有症状または二次検診の症状を対象としており,検診とは異なる。

 最初に行うべき検査は胸部X線で,胸部X線で異常がある場合は,胸部CTを行う。胸部CTは,肺癌を検出する形態診断法として,現時点で最も有力な検査である。肺癌の検出には,胸部X線,胸部CT以外にも,喀痰細胞診や腫瘍マーカー,FDG-PETなどを組み合わせて検出する場合もある。なお,本項で推奨されている検査の中には,施設によっては一部施行不可能なものも存在するが,その場合には近隣施設と連携して行うことが勧められる。

2)質的画像診断

 検診などのスクリーニング検査や臨床症状によって撮影された胸部X線で肺癌を疑う所見を得た場合,CTでその存在の確認と病変の性状を評価しなければならない。

 CTにて3cmを超える肺病変で肺癌を疑う場合には,良悪性の鑑別診断のため必ず確定診断を行う。3cm以下の結節では確定診断が不要な良性病変である可能性もあり,良悪性の鑑別を行うために質的画像診断が施行される。質的画像診断として,まず,肺結節部の高分解能CT(薄層CT)を行う。高分解能CTは,病変部を拡大し,高周波強調で再構成した2mm以下の薄いスライス厚のCT画像である。多列検出器型CT装置が普及した現在では,通常,撮影した画像から再度撮影することなく,当該生データを用いて容易に高分解能CTが再構成できる。高分解能CTでは病理像に対応した特徴的な画像所見がみられ,肺結節の良悪性鑑別に有用な情報を得ることが可能であり,結節の周囲の既存構造も明瞭に描出されることから,結節周囲の血管,小葉間隔壁,胸膜などとの関係も観察することができる4)〜7)。充実型結節において,均一あるいは中心部の粗大石灰化,層状の石灰化を伴う場合や,確実な脂肪濃度を認めた場合には,炎症後の肉芽腫や過誤腫などの良性結節と診断できる8)。一方,結節にスピキュラやノッチ,胸膜陥入,辺縁部の境界明瞭なすりガラス部分が認められた場合,あるいは不整な壁を有する空洞性結節の場合には,肺癌を疑って確定診断を行う8)。また,胸膜下の境界明瞭な小さな充実型結節が,perifissural noduleと称される一連の性状を呈していれば,肺内リンパ節などの良性結節と診断可能である7)

 高分解能CTで良性結節と診断できる確実な所見がなく,積極的に肺癌を疑う所見も認められない充実型結節や,肺気腫・肺線維症・担癌患者など肺悪性腫瘍の高危険群に生じた非特異的な充実型結節の場合には,確定診断を行う前に質的画像診断として造影CTやMRI,FDG-PET/CTを行う場合がある。造影CTやFDG-PET/CTは日本でもよく行われているが,MRI検査は欧米では結節の良悪性の鑑別診断に有効との報告があるものの日本ではこの目的で行っている施設は限られている。これらの検査で肺癌を疑う所見が認められた場合には,確定診断に進む。一方,これらの検査を行っても良性結節と診断できないか,肺癌が否定しきれない充実型結節やすりガラス影を伴う結節では,高分解能CTでの結節の大きさや性状,患者背景の危険因子の有無に応じて,一定間隔の経過観察を行う。

3)確定診断

 胸部CT,造影CT,MRI,PET/CTなどの画像診断は良悪性の鑑別に有用であるが,肺癌の確定診断には病変部から採取した組織もしくは細胞による病理診断が必要である。肺癌は組織型,ドライバー遺伝子の有無,PD-L1の発現状況などにより治療方針が異なるため,一部の手術例を除き,治療開始前に確定診断を行う。確定診断のための方法には,気管支鏡検査・生検,経皮針生検,胸腔鏡検査・胸膜生検,外科的肺生検などがあるが,簡便で低侵襲な検査から実施することが原則である。さらに各検査の診断率・感度・特異度や合併症率だけではなく,各施設での普及度や術者の習熟度などの状況も加味したうえで,それぞれの検査の必要性や優先度を検討し,確定診断方法を選択することが必要である。

4)病期診断

 肺癌はTNM分類による病期診断により予後予測が可能で,病期分類に従い治療方針を決するため,肺癌と診断した場合に病期診断は必須である。

 従来は胸腹部造影CTに加え,骨シンチグラフィ,頭部MRIなどの検査を行い,病期診断を行うことが通常であったが,FDG-PET/CTの急速な普及により,病期診断,特にリンパ節転移(N因子),遠隔転移(M因子)はより正確な診断が可能となっている。しかし,FDG集積の偽陽性,偽陰性も一定数認めるため,結果の解釈には注意が必要で,特に抗酸菌感染症の多い本邦では,肺野の結節や縦隔リンパ節を含め,FDG集積を認めても偽陽性を念頭に慎重に判断することが求められる。近年はEBUS-TBNAやEUS-FNAなど,縦隔リンパ節に対して比較的低侵襲な組織学的検査のエビデンスも蓄積されており,画像診断でリンパ節転移や遠隔転移を疑った症例には,組織学的な診断を追加することも検討すべきである。

 一方,いずれの検査も簡便で低侵襲な検査から実施することが原則であり,各施設での検査の普及度や習熟度などの状況も加味して,各検査の必要性や優先度を検討することが必要である。

5)分子診断

 キナーゼ阻害薬は,蛋白質リン酸化酵素(キナーゼ)の働きを抑制する薬剤であり,癌細胞で起こっているキナーゼの過剰な活性化を阻害することで高い治療効果を示す。ドライバー遺伝子異常を有する非小細胞肺癌患者に対して,それぞれ標的分子に対するキナーゼ阻害薬は,ORRやPFSにおいて有効性が示されている。10種類のドライバー遺伝子について解析した前向き研究では,733人中466人(64%)にいずれかのドライバー遺伝子異常を認め,そのうち,各々の分子標的治療を受けた群で有意に全生存期間が延長していた9)。以上より,ドライバー遺伝子変異/転座陽性例に対しては,それらを標的としたキナーゼ阻害薬の投与機会を逸しないことが重要である。

 免疫チェックポイント阻害薬は,腫瘍免疫における調節因子であるPD-1などの免疫チェックポイント分子を標的とした抗体薬である。PD-L1発現を有する非小細胞肺癌患者に対して,ペムブロリズマブ,アテゾリズマブの単剤治療の有効性が示されている。

 Ⅳ期非小細胞肺癌の治療方針は,「ドライバー遺伝子変異/転座陽性」「ドライバー遺伝子変異/転座陰性,PD-L1高発現」「ドライバー遺伝子変異/転座陰性,PD-L1 TPS 50%未満,もしくは不明」のサブグループ毎に治療内容が提示されている。組織診断が確定した後に,病期診断と並行して遺伝子異常の有無とPD-L1の発現状況を確認する必要がある。

 また,マイクロサテライト不安定性(MSI-High)を有する固形癌にペムブロリズマブの有効性が報告されており,その適応を判定するための補助診断としてMSI検査も提案される。これらのドライバー遺伝子やMSI検査においては,それぞれの項目に対するコンパニオン検査に加えて,複数遺伝子を対象にコンパニオン診断機能を有する遺伝子パネル検査が承認されている。また,がんゲノムプロファイリングを目的に行う遺伝子パネル検査においても,コンパニオン検査が存在する遺伝子の異常が検出された場合は,エキスパートパネルで推奨され担当医が適切と判断すれば,コンパニオン検査を行うことなく当該遺伝子異常に対する承認薬の投与が可能である。

 各検査の詳細に関しては,日本肺癌学会「肺癌患者におけるEGFR遺伝子変異検査の手引き」「肺癌患者におけるALK融合遺伝子検査の手引き」「肺癌患者におけるPD-L1検査の手引き」「肺癌患者におけるROS1融合遺伝子検査の手引き」「肺癌患者におけるBRAF遺伝子変異検査の手引き」「肺癌患者における次世代シークエンサーを用いた遺伝子パネル検査の手引き」「肺癌患者におけるMETex14 skipping検査の手引き」(日本肺癌学会ホームページ:各種ガイドライン)を参照すること。

引用文献
1)
Wakai K, Inoue M, Mizoue T, et al. Tobacco smoking and lung cancer risk: an evaluation based on a systematic review of epidemiological evidence among the Japanese population. Jpn J Clin Oncol. 2006; 36(5): 309-24.
2)
The International Agency for Research on Cancer. Tobacco Control: Reversal of risk after quitting smoking IARC Handbook of cancer prevention, Volume 11. World Health Organization. 2007.
3)
Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr. Cancer Epidemiology and prevention, 3rd Ed. Oxford University Press. 2006; 638-58.
4)
Li F, Sone S, Abe H, et al. Malignant versus benign nodules at CT screening for lung cancer: comparison of thin-section CT findings. Radiology. 2004; 233(3): 793-8.
5)
Lee SM, Park CM, Goo JM, et al. Invasive pulmonary adenocarcinomas versus preinvasive lesions appearing as ground-glass nodules: differentiation by using CT features. Radiology. 2013; 268(1): 265-73.
6)
Lee KH, Goo JM, Park SJ, et al. Correlation between the size of the solid component on thin-section CT and the invasive component on pathology in small lung adenocarcinomas manifesting as ground-glass nodules. J Thorac Oncol. 2014; 9(1): 74-82.
7)
de Hoop B, van Ginneken B, Gietema H, et al. Pulmonary perifissural nodules on CT scans: rapid growth is not a predictor of malignancy. Radiology. 2012; 265(2): 611-6.
8)
MacMahon H, Naidich DP, Goo JM, et al. Guidelines for management of incidental pulmonary nodules detected on CT images: from the Fleischner Society 2017. Radiology. 2017; 284(1): 228-43.
9)
Kris MG, Johnson BE, Berry LD, et al. Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs. JAMA. 2014; 311(19): 1998-2006.

本文中に用いた略語および用語の解説(病理・細胞診断の略語は後述)

ALK anaplastic lymphoma kinase 未分化リンパ腫キナーゼ
BRAF v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1
CA carbohydrate antigen 糖鎖抗原
CEA carcinoembryonic antigen 癌胎児性抗原
CYFRA cytokeratin fragment サイトケラチンフラグメント
DWI diffusion-weighted magnetic resonance imaging 拡散強調像
EBUS endobronchial ultrasonography 気管支腔内超音波断層法
EBUS-TBNA endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration 超音波気管支鏡ガイド下針生検
EGFR epidermal growth factor receptor 上皮成長因子受容体
EUS-FNA endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration 経食道的超音波内視鏡ガイド下針生検
GGN ground-glass nodule すりガラス様陰影
HU Hounsfield unit
IHC immunohistochemistry 免疫組織化学
MSI microsatellite instability マイクロサテライト不安定性
NSE neuron specific enolase 神経特異エノラーゼ
NTRK neurotrophic tyrosine kinase receptors 神経栄養因子受容体チロシンキナーゼ
ORR objective response rate 客観的奏効率
OS overall survival 全生存期間
PD-L1 programmed cell death ligand 1 プログラム細胞死リガンド1
PFS progression free survival 無増悪生存期間
ProGRP pro-gastrin releasing peptide ガストリン放出ペプチド前駆体
PTNB percutaneous transthoracic needle biopsy 経皮針生検
ROS1 c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase
SCC squamous cell carcinoma related antigen 扁平上皮癌関連抗原
SLX sialyl Lewis-x antigen シアリルLex抗原
SUV standardized uptake value
TKI tyrosine kinase inhibitor チロシンキナーゼ阻害薬
TPA tissue polypeptide antigen 組織ポリペプタイド抗原
TPS tumor proportion score PD-L1免疫染色による腫瘍細胞における陽性率
VBN virtual bronchoscopic navigation 仮想気管支鏡ナビゲーション
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