文献検索期間

• 2009年9月1日から2020年11月30日

文献検索方法

• キーワード：bone neoplasms, secondary
• 委員がPubMedを用いて検索し，2014年版からは医学図書館協会，2020年版からは国際医学情報センターの協力を得てより詳細な検索を行った。2021年版改訂は，下記の検索式で2020年版以降の検索を行い，各CQにおいて採用を検討した。

検索式（検索日：2021年2月11日）

#1	“Lung Neoplasms”［Mesh］NOT “Lung Neoplasms/secondary”［Mesh］
#2	“Bone Neoplasms/secondary”［Mesh］
#3	（Non-Small-Cell Lung Cancer＊［TIAB］OR Nonsmall Cell Lung Cancer＊［TIAB］OR Non Small Cell Lung Carcinoma＊［TIAB］OR Nonsmall-Cell Lung Carcinoma＊［TIAB］OR NSCLC［TIAB］OR squamous lung cancer＊［TIAB］OR squamous lung carcinoma＊［TIAB］OR lung squamous＊［TIAB］OR squamous cell lung＊［TIAB］OR pulmonary squamous＊［TIAB］OR squamous cell pulmonary＊［TIAB］OR lung adenocarcinoma＊［TIAB］OR pulmonary adenocarcinoma＊［TIAB］OR pulmonary large＊［TIAB］OR lung large＊［TIAB］OR large cell lung＊［TIAB］OR large cell pulmonary＊［TIAB］OR Small-Cell Lung Cancer＊［TIAB］OR Small Cell Lung Carcinoma＊［TIAB］OR SCLC［TIAB］）AND（Bone［TIAB］OR Bones［TIAB］OR Skull＊［TIAB］OR Skelet＊［TIAB］）AND（metasta＊［TIAB］OR secondar＊［TIAB］）
#4	（#1 AND #2）OR #3
#5	#4 AND 2019/12：2020/11［DP］
#6	#5 AND（JAPANESE［LA］OR ENGLISH［LA］）

採択方法

• 文献はメタアナリシス，第Ⅲ相試験，ランダム化比較第Ⅱ相試験を中心に抽出し，総説もしくは検索時点で日本における未承認薬を用いた試験は除外した。なお，治療リスクに関する重要な文献，論文化されていない重要な学会報告は上記以外でも採用した。
• これ以前の文献でも，今回の改訂に際し重要と考えられたものについては採用としている。

　肺癌の骨転移は約30～50％に生じるとされる。本邦における230例の非小細胞肺癌での後方視的な解析^1）では，30.4％に骨転移が認められている。そのうちの65.7％は初回ステージング時で認められ，50％は骨関連事象（SRE）をその経過で認めた。また，非小細胞肺癌（197人）と小細胞肺癌（77例）を含む計274例の多施設共同前方視的研究^2）では、登録時にⅣ期非小細胞肺癌で47.6％，進展型小細胞肺癌で40.4％に骨転移を認め，各々16％，8.5％，経過中には全体の9.5％にSREを認めた。一方，小細胞肺癌92例を対象とした海外からの後方視的解析^3）によると，経過中，63％に骨転移を認め，SREはその35％に認められた。

　未治療の骨転移合併肺癌では，可能なら全身治療としての薬物療法を導入すべきであるが，症状を有する，または病的骨折の危険性が高い，または脊椎転移が脊髄圧迫を生じている場合は放射線治療が優先されることがある。

　16のランダム化比較試験のメタアナリシス^4）によると，放射線治療による痛みの改善は50～80％と高率に得られ，有害事象の頻度も少なかった（病的骨折2.8～3.2％，脊髄圧迫1.9～2.8％）。

　以上より，放射線治療によって高い局所制御率と臨床的有効性がメタアナリシスにて確認されている。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　従来，骨転移に対する放射線治療としては総線量20～30Gyの分割照射が行われてきた。8Gy単回照射については，総線量20～30Gyの分割照射との比較を行った前向き試験がいくつかあり，これら16のランダム化比較試験に関するメタアナリシスが報告されている^4）。これによると痛みの改善は単回照射群58％ vs分割照射群59％と同等であった（HR 0.99，95％CI：0.95-1.03）。有害事象も病的骨折3.2％ vs 2.8％（P＝0.75），脊髄圧迫2.8％ vs 1.9％（P＝0.13）と有意差を認めなかったが，再照射率は20％ vs 8％と単回照射群で有意に高かった（HR 2.5，95％CI：1.76-3.56）。このメタアナリシスに含まれる試験で照射後の長期フォローアップを行った研究^5）でも，有害事象は両群で有意差を認めず，再照射率は単回照射群で有意に高かった（27％ vs 9％，P＝0.002）。

　以上より，骨転移に対する標準的な照射方法としては，20Gy/5回，30Gy/10回などの分割照射が勧められる。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。一方，期待生存期間3カ月以内，連日の治療が困難，原腫瘍が増悪しているなど，症例によっては8Gy単回照射が選択肢と考えられる。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した。

　なお，体幹部定位放射線治療（SBRT）を用いた高線量単回照射（12Gyまたは16Gy）と通常分割照射（30Gy/10回）を比較した単施設ランダム化第Ⅱ相試験（対象は主に転移性非脊椎腫瘍）では，疼痛緩和効果が前者で有意に高く，再照射割合，有害事象発生割合に有意差はなかった^6）。SBRTについては，有痛性非脊椎病変を対象とした35Gy/5回の2施設第Ⅱ相試験^7）が本邦からも報告されており，全疼痛緩和率（CR＋PR）が75％と良好な結果を示している。SBRTを用いた高線量照射に対するこれらの試験は疼痛緩和効果を主要評価項目としたものであるが，長期的な局所制御や有害事象についても，今後の検討課題と考えられる。

※本邦では2020年4月から転移性脊椎腫瘍（直径5cm以下）と5個以内のオリゴ転移に対するSBRTが保険適用となった。

　下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　病変が2.5cm以上，もしくは荷重骨で皮質の50％以上に破壊がみられる場合は病的骨折のリスクが高いとされている。病的骨折の危険性の高い骨転移に対し外科治療の意義や術式に関するランダム化比較試験はない。切迫骨折または病的骨折の状態にある四肢長管骨を対象とした前向き観察研究^8）では，術後6週と3カ月の両評価点において重篤な合併症なく，疼痛や機能面（MSTS1987, MSTS1993, TESS）での有意な改善が認められた。しかし，健康関連QOL（SF-36）においては有意な改善が得られなかった。多くの後方視的報告においても，疼痛や機能の維持・改善は示されているものの，QOLに関しては予後や全身状態による影響も大きく，明らかな益は示されていない^9）。

　脊髄圧迫を呈する転移性骨腫瘍に対して除圧術＋放射線治療と放射線治療単独のランダム化比較試験において^10），治療後の歩行可能者割合は84％ vs 57％（オッズ比6.2，95％CI：2.0-19.8，P＝0.001）と手術群で良好で，歩行を維持できた期間も前者で長かった（122日間vs 13日間，P＝0.003）ことから，試験は早期中止となった。しかし，この試験は100例の集積に10年を要するなど，患者選択にバイアスがかかっている可能性や放射線治療単独群における歩行維持期間が短すぎることなど，いくつかの問題が指摘されている。そこで，この試験の患者と予後因子を合わせたペアマッチ解析が検討されたが^11），治療後の歩行可能者割合は69％ vs 68％と有意差を認めず，単変量解析でも治療内容は予後に影響しなかった。

　以上より，病的骨折のリスクが高い骨転移では，外科治療を行うことで術後早期より疼痛緩和や機能面での改善が期待できる。しかし，その適応や術式には病勢や予後，全身状態など総合的な判断を要し，多職種からなる集学的な検討が望ましい。脊椎転移が脊髄圧迫を生じている骨転移に対する外科治療は少数の比較試験で有効性が示唆されているものの，相反する報告も存在している。エビデンスの強さはC，ただし総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　従来，病変が2.5cm以上，もしくは荷重骨で皮質の50％以上に破壊がみられる場合は病的骨折のリスクが高いとされ，固定と放射線治療の適応がある^12）。脊髄圧迫については，単群第Ⅱ相試験ではあるが（解析対象209例のうち17％が肺癌），放射線治療によって82％で除痛が得られ，76％で歩行機能が回復または維持していたと報告されている^13）。また，この中で画像上圧迫を認めるものの症状が顕在化していない時期に放射線治療をすることで，全例にその後の歩行能力が保持されていたとも報告されている。また，小細胞肺癌の転移性脊髄圧迫に対し放射線治療を行った120例の後方視的解析^14）では，60％で歩行機能が回復または維持されていた。

　以上より，病的骨折の危険性が高い，または脊椎転移による脊髄圧迫が切迫していると判断される場合には，明らかな神経症状がなくても放射線治療を行うよう勧められる。単群試験やこれまでのコンセンサスによる部分が多いため，エビデンスの強さはC，ただし総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　乳癌および前立腺癌以外の肺癌を中心とした固形癌の骨転移患者（非小細胞肺癌50％，小細胞肺癌8％）を対象に，ビスフォスフォネート（BP）製剤であるゾレドロン酸とプラセボを，骨関連事象（SRE）の発症率および発症までの期間で比較した第Ⅲ相試験が行われた^15）。21カ月までのSRE発現割合は，ゾレドロン酸4mg投与群が38.9％，プラセボ投与群が48.0％とゾレドロン酸投与群が有意に低く，発症時期を2カ月以上延長させた（236日vs 155日）。疼痛スコアや鎮痛剤の使用およびPSの変化に関しても，有意ではないものの改善傾向であった。

　乳癌，前立腺癌を除く，進行癌（非小細胞肺癌40％）と多発性骨髄腫患者を対象に，デノスマブとゾレドロン酸を，SRE発症までの期間で比較した第Ⅲ相試験が行われた。初回SRE発症までの期間は，デノスマブ群20.6カ月，ゾレドロン酸群16.3カ月で，非劣性が証明されたが，優越性は証明されなかった。一方で，疼痛スコアの増悪や骨病変に対する放射線治療のリスクは，デノスマブ群が有意に少なかった^16）17）。

　以上より，骨転移を有する症例では，SREの発現率の軽減とSRE発現までの期間を延長させることが複数の研究で示されているため，ゾレドロン酸またはデノスマブの投与は勧められる。エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　BP製剤とデノスマブの重要な有害事象に顎骨壊死が報告されている。顎骨壊死のリスク因子は，直近の歯科的処置やBP製剤の36カ月以上の長期投与が挙げられている^18）。そのため，日常診療におけるBP製剤の長期使用では，顎骨壊死は十分に注意すべき有害事象である。デノスマブとゾレドロン酸の比較試験の統合解析では，両薬剤で，顎骨壊死の頻度に有意差を認めず^19），デノスマブもBP製剤と同様な対応が必要である（参考資料：http://jsbmr.umin.jp/guide/pdf/bronjpositionpaper2012.pdf）。

　BP製剤の腎機能障害は，BP製剤を使用した症例の4％に報告されている^20）。一方，デノスマブは，海外第Ⅲ相試験^19）において，クレアチニンクリアランス値が30mL/min未満の重度腎疾患患者および透析の必要な末期腎不全患者は対象から除外されており，慎重投与となっている。

　デノスマブで注意すべき有害事象は，低カルシウム（Ca）血症である。低Ca血症の頻度がBP製剤と比較して有意に多いという報告（ゾレドロン酸投与群5.8％，デノスマブ投与群10.8％）があり，予防のためにCa製剤，ビタミンD製剤の内服，定期的な血清Caの測定が推奨されている^19）。