総 論
小細胞肺癌の治療方針
解 説

 小細胞肺癌は肺癌全体の約10~15%を占める癌であり,増殖速度が速く早期にリンパ節転移や遠隔転移を認める悪性度の高い腫瘍であるが,放射線治療や薬物療法に対する感受性が高いことが特徴である。

 小細胞肺癌においても外科切除の適応にあたってはUICC-TNM分類が重要視されているが,内科治療(化学放射線療法もしくは薬物療法)の選択の面からは,限局型(limited disease:LD)と進展型(extensive disease:ED)の分類が汎用されている。LDは定まった定義はないものの,多くの臨床試験において「病変が同側胸郭内に加え,対側縦隔,対側鎖骨上窩リンパ節までに限られており,悪性胸水,心嚢水を有さないもの」が採用されており,本ガイドラインでもこれに基づいた定義を行っている(小細胞肺癌の限局型および進展型の定義,参照)。

 以下,小細胞肺癌の治療についてLD,ED,予防的全脳照射(PCI),再発に大別して治療法を述べる。

1)限局型小細胞肺癌(LD)

 LDの治療の主体は薬物療法と放射線治療の併用療法であるが,臨床病期Ⅰ,ⅡA期(第8版)においては外科治療を含む治療により,5年生存率が40~70%の良好な成績が報告されており,外科治療+術後薬物療法〔CDDP+ETP(PE)療法4コース〕が標準治療とされている。2018年版では,「医学的な理由で手術ができない臨床病期Ⅰ,ⅡA期症例に対する定位照射」のCQを追加し,この対象における選択肢の1つとして定位照射の提案を行っている。

 臨床病期Ⅰ,ⅡA期以外のLDの治療は,薬物療法と放射線治療の併用が複数の比較試験やメタアナリシスから標準治療と考えられている。薬物療法と併用する際の放射線治療のタイミングは早期同時併用療法が推奨され,放射線の照射方法に関しては1日2回照射を行う加速過分割照射が推奨される。近年行われた加速過分割照射法45Gyと通常照射法66Gyの比較試験において,通常照射法の優越性は示せなかったが全生存期間(OS)に差を認めなかったことから,加速過分割照射が困難な場合は通常照射法も選択肢となる。放射線治療と併用する薬物療法は,今までの比較試験の結果などからPE療法4コースが標準である。

2)進展型小細胞肺癌(ED)

 EDにおける治療の主体は薬物療法であるが,今までの比較試験の結果から,PSや年齢で推奨されるレジメンが異なっている。PS 0-2,70歳以下においては,本邦で行われたPE療法とCDDP+CPT-11(PI)療法の比較試験の結果からPI療法が推奨される。海外にて行われたPE療法とPI療法の比較試験の追試では,本邦で行われた試験の結果を再現することはできなかったが,プラチナ製剤+ETPとプラチナ製剤+CPT-11の比較試験のメタアナリシスではCPT-11併用群で有意に生存期間を延長し,無増悪生存期間(PFS)や奏効率も改善する傾向にあることが示されている。なお,本邦で行われた比較試験は70歳以下を対象としているため,71歳以上におけるPI療法のエビデンスは乏しく,PS 0-2の71歳以上75歳未満およびCPT-11の毒性(下痢や間質性肺炎の併存など)が懸念される症例にはPE療法が推奨される。PS 3および75歳以上に関しては,本邦で行われた比較試験の結果から分割PE療法とCE(CBDCA+ETP)療法が標準治療とされている。一方で,PS 4では毒性の増強や治療関連死の危険性を十分考慮する必要があり,薬物療法の適応は困難である。

3)予防的全脳照射(PCI)

 小細胞肺癌は初回治療の感受性が良好であり,一部では完全奏効が得られるものの,初再発として脳転移を呈することが多いため,PCIの有効性を検証するいくつかの比較試験が行われている。LDが大部分を占めるメタアナリシスにおいてPCI施行により脳転移再発の抑制と生存期間の有意な延長が示されており,LDで初回治療によりCRが得られた症例に対してはPCI(25 Gy/10回)は標準治療となっている。一方,EDにおいては,海外で行われたPCIの有効性を検証する比較試験でPCI施行群で生存期間の延長が示されたが,ランダム化時点で画像検査による脳転移の否定が必須でないなどの試験デザインの問題が指摘されていた。本邦においてプラチナ併用療法に奏効し,脳転移のないEDに対するPCI施行群と非施行群の第Ⅲ相試験が行われ,PCI施行群で脳再発率は少なかったものの生存期間の延長は示されなかった。この結果から本邦においてED症例に対するPCIは推奨されない。

4)再発小細胞肺癌

 小細胞肺癌は,初回治療にいったん奏効しても大部分で再発,増悪をきたす。再発小細胞肺癌は,初回治療が奏効し初回治療終了から再発までが60~90日以上のsensitive relapseとそれ以外のrefractory relapseに分類され,sensitive relapseでは薬物療法の効果が期待できる(再発小細胞肺癌におけるsensitive relapseとrefractory relapseの分類,参照)。Sensitive relapseに対しては,いくつかの比較試験の結果からノギテカン(NGT)単剤,PEI(CDDP+ETP+CPT-11)療法が標準治療となっている。PEI療法に関しては比較試験においてNGT療法と比較し有意な生存期間の延長が示されたが,予防的G-CSF投与下においても発熱性好中球減少を約30%に認めており,毒性の面などからその適応に関しては検討する必要がある。アムルビシン塩酸塩(AMR)はNGTの比較試験において,生存期間における優越性を示すことができなかったものの,サブセット解析でsensitive relapseにおいて同等の生存期間が示され,9つの試験のシステマティックレビューからも良好な成績が示されており,治療の選択肢と考えられる。Refractory relapseに対しては,海外で行われたAMRとNGTの比較試験のサブセット解析でrefractory relapseにおいてAMRによる生存期間の有意な延長が示され,本邦で行われたrefractory relapseに対するAMRの単群第Ⅱ相試験においても奏効率32.9%,生存期間中央値(MST)8.9カ月と良好な治療成績が示されており,AMR単剤が推奨される。

本文中に用いた略語および用語の解説

AMR アムルビシン
CBDCA カルボプラチン
CDDP シスプラチン
CPT-11 イリノテカン
ETP エトポシド
NGT ノギテカン
CR complete remission 完全寛解
ED extensive disease 進展型(小細胞肺癌の)
LD limited disease 限局型(小細胞肺癌の)
MST median survival time 生存期間中央値
OS overall survival 全生存期間
PCI prophylactic cranial irradiation 予防的全脳照射
PFS progression free survival 無増悪生存期間
PS performance status 一般状態
小細胞肺癌の限局型(Limited disease;LD)および進展型(Extensive disease;ED)の定義

 肺癌取扱い規約第8版(日本肺癌学会編)では小細胞肺癌について,「limited disease」(限局型)と「extensive disease」(進展型)の分類には意見の一致が得られておらず,「limited」と「extensive」の定義が確立していない現状では,TNMの記載は重要であるとしている。

 しかし,小細胞肺癌の治療選択の面からは,限局型と進展型の区分は重要と考えられるため,本ガイドラインでは多くの第Ⅲ相臨床試験で採用されている定義,すなわち病変が同側胸郭内に加え,対側縦隔,対側鎖骨上窩リンパ節までに限られており悪性胸水,心嚢水を有さないものを限局型小細胞肺癌と定義付けた。

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