Ⅲ．小細胞肺癌（SCLC）
2
進展型小細胞肺癌（ED-SCLC）
- ◖本項に，新たなクリニカルクエスチョン「CQ11. 進展型小細胞肺癌（PS 0-1）に対して，プラチナ製剤併用療法にアテゾリズマブの上乗せは勧められるか？」を追加した。
- ◖これに伴い以降のCQ番号を繰り下げた。
文献検索と採択
- 文献検索期間
-
- 2004年12月1日から2017年12月31日
- 文献検索方法
-
- キーワード：small-cell lung cancer, chemotherapy, （NOT non-small-cell lung cancer）
- 委員がPubMedを用いて検索し，2014年版からは順次，医学図書館協会の協力を得てより詳細な検索を行い，各CQにおいて採用を検討した。
- 採択方法
-
- 文献はメタアナリシス，第Ⅲ相試験，ランダム化比較第Ⅱ相試験を中心に抽出し，総説もしくは検索時点で日本における未承認薬を用いた試験は除外した。なお，治療リスクに関する重要な文献，論文化されていない重要な学会報告は上記以外でも採用した。
- これ以前の文献でも，今回の改訂に際し重要と考えられたものについては採用としている。
本文中に用いた略語および用語の解説
| AMR | アムルビシン | |
|---|---|---|
| CBDCA | カルボプラチン | |
| CDDP | シスプラチン | |
| CPA | シクロフォスファミド | |
| CPT-11 | イリノテカン | |
| DTX | ドセタキセル | |
| DXR | ドキソルビシン | |
| ETP | エトポシド | |
| GEM | ゲムシタビン | |
| VCR | ビンクリスチン | |
| VNR | ビノレルビン | |
| プラチナ製剤 | CDDPとCBDCAの総称 | |
| ACE | ドキソルビシン＋シクロフォスファミド＋エトポシド | |
| CAV | シクロフォスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン | |
| CE | カルボプラチン＋エトポシド | |
| PA | シスプラチン＋アムルビシン | |
| PE | シスプラチン＋エトポシド | |
| PI | シスプラチン＋イリノテカン | |
| SPE | 分割投与シスプラチン＋エトポシド | |
| BSC | best supportive care | 緩和治療，ベストサポーティブケア |
| ED | extensive disease | 進展型 |
| HR | hazard ratio | ハザード比 |
| JCOG | Japan Clinical Oncology Group | 日本臨床腫瘍研究グループ |
| LD | limited disease | 限局型 |
| OS | overall survival | 全生存期間 |
| PD-L1 | programmed cell death ligand 1 | プログラム細胞死リガンド1 |
| PFS | progression free survival | 無増悪生存期間 |
| PS | performance status | 全身状態 |
| SCLC | small cell lung cancer | 小細胞肺癌 |
樹形図
CQ9．
進展型小細胞肺癌（PS 0-2，70歳以下）における最適な一次治療は何か？
- 推 奨
-
- a．
- 進展型小細胞肺癌（PS 0-2，70歳以下）にはシスプラチン＋イリノテカン療法を行うよう推奨する。
〔推奨の強さ：1，エビデンスの強さ：A，合意率：100％〕
-
- b．
- 進展型小細胞肺癌（PS 0-2，70歳以下）にはシスプラチン＋エトポシド療法を行うよう提案する。
〔推奨の強さ：2，エビデンスの強さ：A，合意率：100％〕
-
a．進展型小細胞肺癌に対して，1980年代以降CDDP＋ETP（PE）療法との比較試験が行われた。2000年に報告されたCDDPを含む薬物療法とそれ以外との比較試験のメタアナリシスでは，CDDPを含むレジメンが奏効率および1年生存率が有意に高く，治療関連死には差を認めなかったとしている1）。2000年以降，PEとDXR＋CPA＋ETP（ACE）療法との比較試験で，奏効率，生存期間に有意差はなく，ACEが有意に好中球減少，敗血症の割合が高かったことが示されていることから2），世界的にはPEが標準治療と考えられてきた。
本邦で70歳以下のPS 0-2を対象とした，PEとCDDP＋CTP-11（PI）療法との比較試験（JCOG9511）が行われ，PIが有意に生存期間を延長することが示された（生存期間中央値9.4カ月vs 12.8カ月，P＝0.002）3）。その後，北米を中心にPEとPIとの比較第Ⅲ相試験による追試が行われたが，各試験単独では両群間で生存期間に有意差を認めず，JCOG9511の結果を再現することはできなかった4）～6）。しかしながら，これら第Ⅲ相試験を含むプラチナ製剤＋ETPとプラチナ製剤＋CPT-11とのランダム化試験のメタアナリシスでは，CPT-11群が有意に生存期間を延長し，無増悪生存期間および奏効率もCPT-11群で改善する傾向にあることが示された7）～9）。
また，PIもしくはPEとCDDP＋AMR（PA）療法との比較試験が，本邦および中国で非劣性のデザインで行われ，PIに対してPAは非劣性を証明することはできなかった（PI対PA：生存期間中央値17.7カ月vs 15.0カ月，HR 1.43，95％CI：1.10-1.85）10）。一方，PEに対しては，非劣性は証明されたものの両群の生存期間に有意差はなかった（PE vs PA：生存期間中央値10.3カ月vs 11.8カ月，HR 0.81，95％CI：0.63-1.03）11）。
PIの特徴として血液毒性が軽度な一方，嘔吐，下痢の頻度が高いことが示されている7）～9）12）。また，間質性肺炎を有する患者には禁忌とされている。そのため，下痢の発症が懸念される患者，間質性肺炎の発症が懸念される，もしくは間質性肺炎を合併している患者にはPEを行うよう勧められる。
以上より，進展型小細胞肺癌（PS 0-2，70歳以下）にはPI療法を行うよう推奨する。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。
| 行うことを 推奨 |
行うことを 弱く推奨（提案） |
推奨度決定不能 | 行わないことを 弱く推奨（提案） |
行わないことを 推奨 |
|---|---|---|---|---|
| 100％ （22/22） |
0％ | 0％ | 0％ | 0％ |
-
b．一方，PEは世界的に標準とされるレジメンであるが，JCOG9511においてPIに劣り，複数のメタアナリシスでも同様の結果が認められている。
以上より，進展型小細胞肺癌（PS 0-2，70歳以下）にはPE療法を行うよう提案する。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう弱く推奨できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。
| 行うことを 推奨 |
行うことを 弱く推奨（提案） |
推奨度決定不能 | 行わないことを 弱く推奨（提案） |
行わないことを 推奨 |
|---|---|---|---|---|
| 0％ | 100％ （22/22） |
0％ | 0％ | 0％ |
CQ10．
進展型小細胞肺癌（PS 0-2，71歳以上）における最適な一次治療は何か？
- 推 奨
-
- a．
- 進展型小細胞肺癌（PS 0-2，71歳以上）に対してシスプラチンの一括投与が可能な場合にはシスプラチン＋エトポシド療法を行うよう推奨する。
〔推奨の強さ：1，エビデンスの強さ：B，合意率：95％〕
-
- b．
- 進展型小細胞肺癌（PS 0-2，71歳以上）に対してシスプラチンの一括投与が困難な場合にはカルボプラチン＋エトポシド療法あるいはsplit PE療法を行うよう推奨する。
〔推奨の強さ：1，エビデンスの強さ：C，合意率：95％〕
-
a．1980年代以降CDDP＋ETP（PE）療法は小細胞肺癌の治療に頻用され，海外の第Ⅲ相試験では年齢制限なく臨床試験が行われていることが多い。本邦では75歳未満のPS 0-3の小細胞肺癌（LD，EDを含む）に対しPEとCPA＋DXR＋VCR（CAV）とCAV/PE交代療法を比較する第Ⅲ相試験が行われ，PE療法とCAV/PE療法の奏効率がCAVより有意に高く（PE 78％，CAV/PE 76％，CAV 55％，P＜0.005），毒性は許容範囲であった13）。
以上より，進展型小細胞肺癌（PS 0-2，71歳以上）に対して，CDDPの一括投与が可能な場合にはPE療法を行うよう推奨する。エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。
| 行うことを 推奨 |
行うことを 弱く推奨（提案） |
推奨度決定不能 | 行わないことを 弱く推奨（提案） |
行わないことを 推奨 |
|---|---|---|---|---|
| 95％ （22/23） |
5％ （1/23） |
0％ | 0％ | 0％ |
-
なお，CDDP＋CPT-11（PI）療法に関して，71歳以上の高齢者の小細胞肺癌に対する本邦のエビデンスは現時点では存在しない。しかしながら，本邦で行われたPS 0-2の進展型小細胞肺癌に対する比較試験の結果，PIがPEに比べ有意に生存期間を延長することが示されたこと3），ならびに本邦で行われた74歳までのPS 0-1の進行非小細胞肺癌を対象にCDDP＋CPT-11，CDDP＋GEM，CDDP＋VNR，CBDCA＋DTXの4群を比較する第Ⅲ相試験14）の結果より毒性は許容範囲であることから，実地臨床ではPIが74歳までの進展型小細胞肺癌に使用されることもある。
-
b．本邦で，70歳以上のPS 0-2の高齢者および70歳未満のPS 3の患者を対象としたCBDCA＋ETP（CE）療法とsplit PE（SPE療法：CDDP 3日間分割投与）との比較第Ⅲ相試験が行われ，CE群でGrade 3/4の血小板減少がより多く認められた（CE 56％ vs SPE 16％，P＜0.01）が，奏効率（73％ vs 73％），70歳以上かつPS 0-2のサブセットOS（10.8カ月vs 10.1カ月）はほぼ同様であった15）。
以上より，進展型小細胞肺癌（PS 0-2，71歳以上）に対して，CDDPの一括投与が困難な場合にはCEあるいはSPEを推奨する。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。
| 行うことを 推奨 |
行うことを 弱く推奨（提案） |
推奨度決定不能 | 行わないことを 弱く推奨（提案） |
行わないことを 推奨 |
|---|---|---|---|---|
| 95％ （22/23） |
5％ （1/23） |
0％ | 0％ | 0％ |
CQ11．
進展型小細胞肺癌（PS 0-1）に対して，プラチナ製剤併用療法にアテゾリズマブの上乗せは勧められるか？※追加（ver.1.1）
- 推 奨
- 進展型小細胞肺癌（PS 0-1）には，カルボプラチン＋エトポシド＋アテゾリズマブ療法を行うよう推奨する。
〔推奨の強さ：1，エビデンスの強さ：B，合意率：71％〕
PS 0-1の進展型小細胞肺癌患者を対象に，CBDCA＋ETP（CE療法）＋アテゾリズマブ（PD-L1阻害剤）後にアテゾリズマブ単剤での維持療法を行う群（併用群）とCE療法＋プラセボ（プラセボ群）を比較する第Ⅲ相試験（IMpower133試験）が行われた 16）。併用群はプラセボ群に対して，主要評価項目であるOSの有意な延長を認めた（12.3カ月 vs 10.3カ月，HR 0.70，95％CI：0.54-0.91，P=0.007）。また，副次評価項目であるPFSについても有意な延長を認めた（5.2カ月 vs 4.3カ月，HR 0.77，95％CI：0.62-0.96，P=0.02）。
なお，本試験において用いられたプラチナ製剤はCBDCAであるが，プラセボ群のOS中央値は，既報告のCDDP＋ETP（PE療法）における9.1カ月～10.3カ月3）～6）に劣らない結果であった。
毒性についてGrade 3以上の皮疹（2％ vs 0％）やインフュージョンリアクション（2％ vs 0.5％）などの免疫関連の毒性が併用群において増加する傾向であることには留意する必要があるものの，肺臓炎（0.5％ vs 1％）を含め，全体として併用群におけるGrade 3以上の毒性の増加は認められなかった（56.6％ vs 56.1％）。
以上より，進展型小細胞肺癌（PS 0-1）にはCE＋アテゾリズマブ療法を行うよう推奨する。エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。
| 行うことを 推奨 |
行うことを 弱く推奨（提案） |
推奨度決定不能 | 行わないことを 弱く推奨（提案） |
行わないことを 推奨 |
|---|---|---|---|---|
| 71％ （20/28） |
29％ （8/28） |
0％ | 0％ | 0％ |
なお，安全性の観点から現時点で上述したレジメン以外の併用療法は勧められない。詳細については，項末のレジメンを参照のこと。
CQ12．
進展型小細胞肺癌（PS 3）に対して，薬物療法は勧められるか？
- 推 奨
- 進展型小細胞肺癌（PS 3）に対して，カルボプラチン＋エトポシド療法あるいはsplit PE療法を行うよう提案する。
〔推奨の強さ：2，エビデンスの強さ：C，合意率：91％〕
海外で行われた，PS 3を含めた2つの第Ⅲ相試験17）18）（ただし，いずれもWHO PS 3）があり，PS 3に関しては小細胞肺癌に対する治療効果によってPSの改善が得られる可能性があれば薬物療法の対象になり得る。
本邦で，70歳以上のPS 0-2の高齢者および70歳未満のPS 3の患者を対象としたCBDCA＋ETP（CE）療法とsplit PE（SPE療法：CDDP 3日間分割投与）との比較第Ⅲ相試験が行われ，CE群でGrade 3/4の血小板減少がより多く認められた（CE 56％ vs SPE 16％，P＜0.01）が，奏効率（73％ vs 73％），70歳未満のPS 3のサブセットOS（7.1カ月vs 6.9カ月）はほぼ同様であった15）。しかし，この試験におけるPS 3の登録は8％（18/220例）にとどまることは留意すべきである。
以上より，進展型小細胞肺癌（PS 3）に対してCE療法もしくはsplit PE療法を行うよう提案する。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。
| 行うことを 推奨 |
行うことを 弱く推奨（提案） |
推奨度決定不能 | 行わないことを 弱く推奨（提案） |
行わないことを 推奨 |
|---|---|---|---|---|
| 0％ | 91％ （21/23） |
9％ （2/23） |
0％ | 0％ |
CQ13．
進展型小細胞肺癌（PS 4）に対して，薬物療法は勧められるか？
- 推 奨
- 進展型小細胞肺癌（PS 4）に対して，薬物療法は行わないよう提案する。
〔推奨の強さ：2，エビデンスの強さ：D，合意率：70％〕
PS 4を含めた第Ⅲ相試験18）はあるが，PS 4の割合は3％（9/339例）とごくわずかであり，かつ薬物療法同士の比較試験でありBSCとの比較試験ではない。したがって，この試験では薬物療法を勧められるかどうかのエビデンスにはならない。その他にPS 4を主たる対象とした前向き試験は行われておらず，むしろ毒性を考慮すべきPS 4に関するエビデンスはないのが現状である。
以上より，進展型小細胞肺癌（PS 4）に対して薬物療法は行わないよう提案する。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。
| 行うことを 推奨 |
行うことを 弱く推奨（提案） |
推奨度決定不能 | 行わないことを 弱く推奨（提案） |
行わないことを 推奨 |
|---|---|---|---|---|
| 0％ | 0％ | 26％ （6/23） |
70％ （16/23） |
4％ （1/23） |
- 1）
- Pujol JL, Carestia L, Daurès JP. Is there a case for cisplatin in the treatment of small-cell lung cancer? A meta-analysis of randomized trials of a cisplatin-containing regimen versus a regimen without this alkylating agent. Br J Cancer. 2000; 83（1）: 8-15.
- 2）
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- 3）
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- 4）
- Hanna N, Bunn PA Jr, Langer C, et al. Randomized phaseⅢ trial comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2006; 24（13）: 2038-43.
- 5）
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- 17）
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- レジメン
- 進展型小細胞肺癌
| PI療法 | CDDP | 60mg/m2，day 1 | q4w |
|---|---|---|---|
| CPT-11 | 60mg/m2，day 1，8，15 | ||
| PE療法 | CDDP | 80mg/m2，day 1 | q3w |
| ETP | 100mg/m2，day 1，2，3 | ||
| CE療法 | CBDCA | AUC＝5，day 1 | q3～4w |
| ETP | 80mg/m2，day 1，2，3 | ||
| SPE（CDDP分割）療法 | CDDP | 25mg/m2，day 1，2，3 | q3～4w |
| ETP | 80mg/m2，day 1，2，3 | ||
| CE＋アテゾリズマブ療法 ※追加（ver.1.1） |
CBDCA | AUC＝5，day 1 | q3w |
| ETP | 100mg/m2，day 1，2，3 | ||
| アテゾリズマブ | 1200mg/body，day 1 | ||
4コース終了後、増悪を認めなければアテゾリズマブの単剤投与を継続する。 |
|||
