文献検索期間

• 1990年1月1日から2017年12月31日

文献検索方法

• キーワード：malignant pleural mesothelioma AND（chemotherapy OR multimodality therapy OR immunotherapy）
• 委員がPubMedを用いて検索し，各CQにおいて採用を検討した。

採択方法

• 文献はメタアナリシス，第Ⅲ相試験，第Ⅱ相試験を中心に抽出し，総説もしくは検索時点で日本における未承認薬を用いた試験は除外した。なお，治療リスクに関する重要な文献，論文化されていない重要な学会報告は上記以外でも採用した。
• これ以前の文献でも，今回の改訂に際し重要と考えられたものについては採用としている。

　医学的に手術可能なⅠ-Ⅲ期の悪性胸膜中皮腫症例には，術前または術後のどちらかに集学的治療の一環として化学療法を施行することができる。Sugarbakerらの報告以来，手術（胸膜肺全摘術），全身化学療法，片側胸郭照射を併用する三者併用療法（trimodality therapy），または，手術（胸膜切除/肺剝皮術）と全身化学療法の二者併用療法（bimodality therapy）の一環として施行されてきた^1）2）。術前化学療法，手術，術後片側胸郭照射による三者併用療法の安全性および忍容性については一定の評価が得られているが^3）～8），周術期化学療法を術前または術後のどちらに行うべきかの前向き比較試験の報告はない。

　現時点での多剤併用レジメンのゴールドスタンダードはCDDP＋PEMであり^3）～5），他にCDDP＋GEM^7），CBDCA＋GEM^8）などの報告もある。CDDP＋PEMによる術前化学療法を用いた三者併用療法を完遂した患者のMSTは29.1カ月，2年生存率は61.2％と報告されており，化学療法に対する良好な反応がその後の手術適応決定を左右する因子となる可能性が指摘されている^3）。

　三者併用療法の付加的療法として術中胸腔内温熱化学療法が有効との報告もある^9）。

　以上より，エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　未治療切除不能悪性胸膜中皮腫に対し，CDDP＋PEM併用療法4～6コースを行うよう勧められる。CDDP単剤との第Ⅲ相比較試験で，OS，PFS，ORRで有意に良好であった（MST 12.1カ月 vs 9.3カ月，mPFS 5.7カ月 vs 3.9カ月，ORR 41.3％ vs 16.7％）^1）。

　CBDCA＋PEM併用療法については2つの第Ⅱ相試験があり，既報のCDDP併用療法と比べ奏効割合はやや劣るが，ORR（18.6％，25％，），TTP（6.5カ月，8.0カ月），OS（12.7カ月，14カ月）はほぼ同等の結果であり，毒性は好中球減少，貧血を除き軽度であったため^2）3），CDDP投与困難例では考慮してもよいと考える。ただし，CBDCAは悪性中皮腫に対し承認されていない。

　PEMを用いた維持療法の有効性については検証されていない。

　なお，化学療法と対症療法のランダム化試験では，化学療法の有意な生存期間延長効果は認めなかった（8.5カ月 vs 7.6カ月，HR 0.89，P＝0.29）が，化学療法はMVP（MMC＋VBL＋CDDP）で設定されていたため，この結果で化学療法の有用性を否定することは困難である。別試験ではあるが，CDDP＋PEM併用療法の結果を考慮すると化学療法は行うよう推奨する^4）。

　以上より，エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　CQ9で記述した中で，いずれの臨床試験においても対象症例はPS 0-2であり，PS 3-4に対し化学療法を勧める根拠が明確ではない。

　高齢者に対する効果，安全性を目的とした比較試験はない。CDDP＋PEM併用療法とCDDP単剤の第Ⅲ相比較試験では，登録年齢の上限を設けていない^1）。CBDCA＋PEM併用療法の2つの試験の後方視的統合解析では，70歳未満と比較し70歳以上でG3～4の血液毒性がわずかに増加していたが，非血液毒性は同程度であった^5）。

　以上より，PSが良好であれば，75歳未満と同様の治療を考慮してもよい。エビデンスの強さはD，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　CDDP＋PEM併用療法とCDDP単剤の第Ⅲ相比較試験では，組織型別効果については言及されていない^1）。CBDCA＋PEM併用療法についての第Ⅱ相試験で，上皮型，二相型では奏効例を認め，肉腫型では奏効例はなかったという報告がみられたが^2），他の試験では組織型に言及されていない^3）。

　至適投与法に関する前向きな検討はない。しかし，CDDP＋PEM vs PEM単剤の第Ⅲ相試験において，併用群の中央値は6コースであるが，8コース以上投与可能であったのは，わずか7.1％に過ぎなかった。原則はPDもしくは忍容不能な毒性が発現するまで投与を継続することが推奨されるが，4～6コースの投与でも十分な可能性がある^1）。

　以上より，エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

維持療法に関する前向きな検討はなく，推奨する根拠は明らかではない。

　①一次治療としてPEMが投与される以前に行われた二次治療の第Ⅲ相比較試験において，PEM＋BSC群はBSC群に比べてOSの延長効果は認めなかったものの，PFS（3.6カ月vs 1.6カ月，P＝0.0148）の延長効果を認めた^6）。したがって，一次治療でPEMが投与されていない場合，PEMの投与を行うよう提案する。

　②後方視的な解析ではあるが，一次治療でPEMの最良効果がnon-PDであった症例が経過観察中にPDとなった場合，二次治療としてPEMを投与した際のORRは17～19％，PFSは2.4～4.0カ月，OSは4.2～13.6カ月であった^7）～9）。したがって，一次治療でPEMがnon-PDで終了していた場合，PEMの再投与を考慮するよう提案する。

　③二次治療におけるVNRまたはGEMは，いずれも第Ⅱ相試験において限定的な効果ではあるが，ORRは7～24％，OSは8.0～10.6カ月であった^{10）～12）}。したがって，二次治療においてはVNRまたはGEMの投与を考慮するよう提案する。なお，二次治療におけるVNR＋GEM併用療法は，第Ⅱ相試験においてORRが10～18％，OSが10.9～11.2カ月と単剤療法を超える成績が報告されておらず，一方で血液毒性が増加することから行わないよう提案する^13）14）。

　④免疫チェックポイント阻害剤の適応については，CQ16を参照されたい。

　以上より，エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　ニボルマブは既治療の日本人（一次治療後24人，および二次治療後10人）を対象にしたMERIT第Ⅱ相試験において，組織型にかかわらずORR 29％，PFS中央値 6.1カ月，6カ月生存率85％であった^15）。また，ニボルマブは海外の既治療例（一次治療後33人，および二次治療後1人）を対象にしたNivoMes第Ⅱ相試験において，組織型にかかわらずORR 24％，PFS中央値 2.6カ月，6カ月生存率74％であった^16）。さらに，海外の既治療例を対象にしてニボルマブとニボルマブ＋イピリムマブを比較したMAPS2ランダム化第Ⅱ相試験において，ニボルマブ群（一次治療後44人，および二次治療以降19人）は，組織型にかかわらずORR 18％，PFS中央値4.0カ月，MST 13.6カ月であった^17）。

　以上より，エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。