文献検索期間

• 1990年1月1日から2019年12月31日

文献検索方法

• 2018年版では委員がPubMedを用いて検索し，今回，国際医学情報センターの協力を得て以下の検索式で検索を行い，各CQにおいて採用を検討した。

検索式（検索日：2020年3月18日）

CQ	キーワード	検索式
CQ1	Malignant pleural mesothelioma, Surgery, Extrapleural pneumonectomy, Pleurectomy/decortication, Stage, Lymphatic metastasis	#1：悪性胸膜中皮腫 #2：#1×手術×（ステージⅠ-Ⅲ，T2-3，縦隔リンパ節転移） #3：#1×手術×縦隔リンパ節転移 #2＋#3
CQ2	Malignant pleural mesothelioma, Surgery, Extrapleural pneumonectomy, Pleurectomy/decortication	#1：悪性胸膜中皮腫 #1×手術×EPP×P/D
CQ3	Malignant pleural mesothelioma, Surgery, Extrapleural pneumonectomy, Sarcomatoid, Biphasic	#1：悪性胸膜中皮腫 #1×手術×（肉腫型，二相型）
CQ4	Malignant pleural mesothelioma, Surgery, Intraoperative, Intrathoracic, Hyperthermia	#1：悪性胸膜中皮腫 #1×手術中の局所療法

採択方法

• 文献はメタアナリシス，第Ⅲ相試験，第Ⅱ相試験を中心に抽出した。なお，論文化されていない重要な学会報告は上記以外でも採用した。
• これ以前の文献でも，今回の改訂に際し重要と考えられたものについては採用としている。

　胸膜肺全摘術（EPP）とベストサポーティブケア（BSC）を比較するシステマティックレビューにおいては，1つのランダム化比較試験と13の非ランダム化比較試験がまとめられている。胸膜切除/肺剝皮術（P/D）とBSCを比較するシステマティックレビューにおいては，11の非ランダム化比較試験がまとめられている。また，EPPが行われた34の非ランダム化比較試験をまとめたシステマティックレビュー，および，P/Dが行われた34の非ランダム化比較試験をまとめたシステマティックレビューが存在する。さらに，大規模なデータベースを元にした後方視的研究が3件，本邦における非ランダム化第Ⅱ相試験が1つある。

臨床病期Ⅰ-Ⅲ期に外科治療を行うことは勧められるか？

　OS：EPPとBSCを比較するシステマティックレビューにおいては，組織型が上皮型の場合にはEPP群とBSC群でOS中央値がそれぞれ19カ月，7カ月であり外科治療の生存率への寄与が認められたが，EPP群の30日死亡率は7.8％であった^1）。

　P/DとBSCを比較するシステマティックレビューにおいて，P/D群とBSC群のOS中央値はそれぞれ15.3カ月，7.1カ月（P＜0.000）と有意に良好であった^2）。

　34の非ランダム化比較試験をまとめたシステマティックレビューにおいて，EPPを含む集学的治療を受けた患者のOS中央値は9.4〜27.5カ月であった^3）。

　34の非ランダム化比較試験（1,916症例）をまとめたシステマティックレビューにおいて，P/Dを受けた患者のOS中央値は7.1〜31.7カ月，無再発生存期間（RFS）中央値は6〜16カ月であった^4）。

　イタリア6施設で1982年9月〜2012年9月に生検された連続1,365人の中皮腫患者の多施設後方視的研究では，1,365人の中皮腫患者において，非手術群（化学療法またはBSC），P/D，EPPのOS中央値はそれぞれ11.7（10.5-12.5），20.5（18.2-23.1），18.8（17.2-20.9）と，手術群で有意に良好であった^5）。しかし，予後良好なグループ（70歳以下，上皮型，化学療法実施）に限れば，化学療法群，P/D，EPPのOS中央値はそれぞれ18.6（16.2-24.9），24.6（20.5-29.0），20.9（17.6-23.4）と有意差を認めなかった。

　また，SEERデータベースの5,937人を，cancer-directed surgeryを受けたものを介入群（1,317人），受けなかったものを対照群（4,587人）としたところ，背景因子を補正してもcancer-related surgeryにsurvival benefit（生存利益）があった^6）。

　本邦におけるEPPを含む集学的治療に関する第Ⅱ相臨床試験において42例の登録患者におけるOS中央値は19.9カ月であった^7）。

　RFS：34の非ランダム化比較試験をまとめたシステマティックレビューにおいて，EPPを含む集学的治療を受けた患者のRFS中央値は7〜19カ月であった^3）。

　34の非ランダム化比較試験（1,916症例）をまとめたシステマティックレビューにおいて，P/Dを受けた患者のRFS中央値は6〜16カ月であった^4）。

　本邦におけるEPPを含む集学的治療に関する第Ⅱ相臨床試験において42例の登録患者における2年無再発率は37.0％であった^7）。

　安全性：EPPとBSCを比較するシステマティックレビューにおいては，EPP群の30日死亡率は7.8％であった^1）。

　P/DとBSCを比較するシステマティックレビューにおいて，P/D群の手術死亡率は9.1％であった^2）。

　34の非ランダム化比較試験をまとめたシステマティックレビューにおいて，EPPを含む集学的治療を受けた患者の周術期死亡率は0〜11％，周術期合併症発生率は22〜82％であった^3）。

　34の非ランダム化比較試験（1,916症例）をまとめたシステマティックレビューにおいて，P/Dを受けた患者の周術期死亡率は0〜11％，周術期合併症発生率は13〜43％であった^4）。

　イタリア6施設の多施設後方視的研究では，P/D群の30日および90日手術死亡率および術後合併症発生率はそれぞれ2.6％，6.0％，10.4％，EPP群の30日および90日手術死亡率および術後合併症発生率はそれぞれ4.1％，6.9％，21.6％であった^5）。

　本邦におけるEPPを含む集学的治療に関する第Ⅱ相臨床試験において治療関連死亡は9.5％であった^7）。

　QOL：17論文から659症例を抽出した1つのシステマティックレビューによれば，EPP：102症例とP/D：432症例の間の術後のQOLと呼吸機能は，術前と有意な差はなかった^8）。

a．cT2-3が疑われる場合に勧められるか？

　OS：cT2-3の悪性胸膜中皮腫症例において，手術群と非手術群を直接比較した研究はない。

　1995〜2013年までのIASLCによる大規模国際登録の解析調査において，cT因子別のOS中央値はcT1：27.0カ月，cT2：19.0カ月，cT3：16.7カ月と報告されているが，外科治療の有無については記載がない^9）。

　1995〜2009年までのIASLCによる大規模国際登録の解析調査において，T因子別のany surgery群とcurative-intent surgery群のOS中央値が比較されている^10）。T1では20カ月vs 29カ月，T2では18カ月vs 20カ月，T3では16カ月vs 16カ月と，T因子が上昇するにつれて外科治療による生存率改善が小さくなる傾向である。しかし，この比較がany surgery群とcurative-intent surgery群の比較であり，no-surgery群とcurative-intent surgery群の比較でないことを考慮すれば，T2あるいはT3症例においても外科治療による予後改善が期待できる。

　安全性：T因子別に安全性やQOLを検証した論文は見当たらない。

b．同側縦隔リンパ節転移が疑われる場合に勧められるか？

　OS：IASLCによる大規模国際登録の解析調査において，cN因子が予後を反映しないことが明らかになっている^11）。また，同じ調査において，cN因子の信頼性に関して，cNとpNに大きな乖離があることが判明している。pN因子と予後の関係については，根治目的手術を施行した症例を対象としたOS中央値の比較では，N0群では24カ月，同側肺門リンパ節転移群では17カ月，同側縦隔リンパ節転移群では17カ月と，N0群に比べて同側の肺門または縦隔リンパ節転移を有する症例で予後不良であった。

　1つの多施設後ろ向き研究におけるpN因子別のOS中央値の比較では，N0群では19カ月，同側肺門リンパ節転移群では19カ月，同側縦隔リンパ節転移群では10カ月と，N0群，同側の肺門リンパ節転移群に比べて縦隔リンパ節転移群で予後不良であった^12）。

　別の単施設による後ろ向き研究では，N0群，同側肺門リンパ節転移群，同側縦隔リンパ節転移群，同側肺門＋縦隔リンパ節転移群のOS中央値がそれぞれ26カ月，17カ月，16カ月，13カ月）と，N0群が良好，同側肺門＋縦隔リンパ節転移群が不良であった^13）。

　安全性：N因子別に安全性やQOLを検証した論文は見当たらない。

　以上の結果より，切除可能中皮腫において根治術（EPPまたはP/D）はBSCよりも生存率改善に寄与すると考えられる。ただし，いずれの根治術も合併症および手術死亡の発生率が高く，慎重な手術適応決定が重要である。以上より，臨床病期Ⅰ-Ⅲ期に外科治療を行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した（エビデンスの強さはB）。

　cT2-3が疑われる場合にも根治術（EPPまたはP/D）は外科治療による予後改善が期待できるため，外科治療を行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した（エビデンスの強さはB）。

　病理学的に同側縦隔リンパ節転移が証明されている場合は，縦隔リンパ節転移群で予後不良であることが報告されているため，外科治療をしないよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した（エビデンスの強さはC）。

　ただし，病理学的に同側縦隔リンパ節転移が証明されていない場合，画像診断によるcN因子が予後を反映しないことが明らかになっていること，cN因子の信頼性に関してcNとpNに大きな乖離があることが判明していることから，外科治療を忌避する根拠にはならないと判断するので，外科治療を行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した（エビデンスの強さはC）。

　以上のように，画像診断にて同側縦隔リンパ節転移が疑われる場合，病理学的診断を得ることが重要である。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

投票者の所属委員会：胸膜中皮腫小委員会（患者2名含む）／実施年度：2020年

	行うことを 推奨	行うことを 弱く推奨（提案）	推奨度決定不能	行わないことを 弱く推奨（提案）	行わないことを 推奨
	30％ （6/20）	70％ （14/20）	0％	0％	0％
a	10％ （2/20）	85％ （17/20）	5％ （1/20）	0％	0％
b-1	5％ （1/20）	85％ （17/20）	10％ （2/20）	0％	0％
b-2	0％	5％ （1/20）	0％	65％ （13/20）	30％ （6/20）

　これまでにEPPとP/Dを直接比較したランダム化前方視的試験は存在しない。EPPあるいはP/Dが行われた非ランダム化比較試験をまとめたシステマティックレビューが3件，米国NCDを元にした後方視的研究が1件ある。

　OS：7つの論文からP/D：513症例とEPP：632症例を抽出してメタアナリシスを行ったシステマティックレビューによれば，OS中央値は同等（13〜29カ月vs 12〜22カ月）であった^14）。

　24のデータセットからP/D：1,512症例とEPP：1,391症例を集積し，P/DとEPPを比較した別のメタアナリシスでは，2年死亡率は同等（23.8％ vs 25％）であった^15）。

　15のデータセットからP/D：2,236症例とEPP：1,672症例を集積し，P/DとEPPを比較したメタアナリシスでは，長期予後は同等であった^16）。

　米国NCDを用いたコホート研究（P/D：1,036例，EPP：271例）では，OS中央値はP/Dで16カ月，EPPでは19カ月で有意差がなかった^17）。

　手術関連死亡：1つのメタアナリシスによれば，手術死亡率はP/DがEPPよりも有意に良好であった（2.9％ vs 6.8％，P＝0.02）^14）。

　別のメタアナリシスでは，術後短期死亡率はP/DがEPPよりも有意に良好であった（1.7％ vs 4.5％，P＜0.05）^15）。

　別のメタアナリシスでは，術後30日死亡率はP/DがEPPよりも有意に良好であった（OR 3.24，P＜0.001）が，術後90日死亡率は同等であった^16）。

　米国NCDを用いたコホート研究では，30日手術死亡率はP/D，EPPともに5％，傾向スコアマッチング分析でも有意差がなかった^17）。

　手術合併症：1つのメタアナリシスによれば，術後合併症発生率はP/DがEPPよりも有意に良好であった（27.9％ vs 62.0％，P＜0.0001）^14）。

　米国NCDを用いて傾向スコアマッチング分析を行ったコホート研究では，30日再入院率はP/Dで5％，EPPで7％で有意差がなかった^17）。

　QOL：17論文から659症例（P/D：432，EPP：102）を抽出した1つのシステマティックレビューによれば，術後のQOLや呼吸機能はEPPよりもP/Dで良好であったが，この論文では姑息目的のVATS pleurectomyもP/D群としており，やや信頼性に欠ける^8）。

　以上のように，P/DはEPPと比較して周術期死亡と合併症はEPPより少ないが，生存率では同等，QOLと呼吸機能では信頼性の高い報告がないため，P/DはEPPと同等といえる。EPPとP/Dのいずれかの術式選択は，患者の状態や外科医・施設の習熟度や経験により決定するよう推奨する。

　以上より，エビデンスの強さはB，総合的評価では上記条件により決定するよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

投票者の所属委員会：胸膜中皮腫小委員会（患者2名含む）／実施年度：2020年

行うことを 推奨	行うことを 弱く推奨（提案）	推奨度決定不能	行わないことを 弱く推奨（提案）	行わないことを 推奨
85％ （17/20）	10％ （2/20）	5％ （1/20）	0％	0％

a．肉腫型中皮腫に外科治療が勧められるか？

　OS：EPPを受けた患者の予後因子に関するシステマティックレビューにおいて，非上皮型は17論文中11論文で有意な予後不良因子であった^18）。

　SEERデータベースの1,183人の検討では，外科治療を受けた上皮型，二相型，肉腫型患者のOS中央値は，19カ月，12カ月，4カ月であった（P＜0.01）^19）。肉腫型中皮腫においては手術群と非手術群の間でOSに差はなく予後の延長には否定的であった。

　米国NCD2004〜13年の臨床病期Ⅰ-Ⅱ期症例の検討では，手術群と非手術群のOSにおいて，肉腫型では7.56カ月vs 4.21カ月，であり外科治療の有効性が示唆された^20）。

　安全性，QOL：米国NCD2004〜13年の臨床病期Ⅰ-Ⅱ期症例の検討では，術後の30日，90日死亡率は肉腫型中皮腫で9.7％，29.8％と高かった^20）。QOLについての記載はない。

b．二相型中皮腫に外科治療が勧められるか？

　OS：EPPを受けた患者の予後因子に関するシステマティックレビューにおいて，非上皮型は17論文中11論文で有意な予後不良因子であった^18）。

　SEERデータベースの1,183人の検討では，外科治療を受けた上皮型，二相型，肉腫型患者のOS中央値は，19カ月，12カ月，4カ月であった（P＜0.01）^19）。上皮型および二相型において手術群が非手術群に比べて有意に予後良好であり多変量解析において外科治療が予後良好因子であった。

　米国NCD2004〜13年の臨床病期Ⅰ-Ⅱ期症例の検討では，手術群と非手術群のOSにおいて，二相型では15.8カ月vs 9.3カ月とそれぞれ有意に手術群が良好であった^20）。

　1つの単施設後ろ向き研究によれば，二相型中皮腫において，上皮型コンポーネントの割合が独立した予後予測因子である^21）。全症例144人において，上皮型の割合が100％（n＝77），51〜99％（n＝39），50％以下（n＝28）の患者のOS中央値はそれぞれ20.1カ月，11.8カ月，6.6カ月であった。したがって，二相型中皮腫患者に外科治療を勧めるときには，この点を慎重に検討すべきである。

　安全性，QOL：米国NCD2004〜13年の臨床病期Ⅰ-Ⅱ期症例の検討では，術後の30日，90日死亡率は二相型中皮腫で2.5％，13.5％とやや高かった^20）。QOLについての記載はない。

　以上より，推奨aについてはエビデンスの強さがB，総合的評価では外科治療を行わないよう弱く推奨（2で推奨）でき，また，推奨bについてはエビデンスの強さがB，総合的評価では外科治療を行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

投票者の所属委員会：胸膜中皮腫小委員会（患者2名含む）／実施年度：2020年

	行うことを 推奨	行うことを 弱く推奨（提案）	推奨度決定不能	行わないことを 弱く推奨（提案）	行わないことを 推奨
a	0％	15％ （3/20）	0％	65％ （13/20）	20％ （4/20）
b	5％ （1/20）	80％ （16/20）	5％ （1/20）	10％ （2/20）	0％

　手術中の局所療法についての大規模なランダム化比較試験はない。

　術中温熱化学療法に関しては1つの単施設第Ⅰ相試験^22），1つの単施設第Ⅰ/Ⅱ相試験^23），2つの単施設観察研究^24）25）が存在する。

　他の術中局所療法については，2つの観察研究が存在する。局所療法の内容としては光線力学的治療法（PDT）^26）・ポビドンヨード洗浄療法^27）などで，それぞれ良好とする治療成績が報告されているが，治療効果について十分なエビデンスはなく，また安全性も確立されていないため，局所療法を勧めるだけの十分な根拠がない。

　OS：1つの単施設第Ⅰ相試験においては，104人に対してシスプラチン＋ゲムシタビンによる術中温熱化学療法を行ったところ，OSおよびRFSがそれぞれ20.3カ月，10.7カ月であった^22）。

　胸膜切除＋術中局所化学療法を行った単施設第Ⅰ/Ⅱ相の症例蓄積研究においてOS中央値は完全切除群では13カ月であった^23）。

　1つの単施設観察研究では，予後因子を調整した温熱化学療法施行群（72例）と手術単独群（31例）を比較したところ，OSが35.3カ月vs 22.8カ月と，温熱化学療法施行群で良好であった^24）。

　また，P/D術中に温熱化学療法を行う本邦の単施設症例蓄積研究では，P/D＋術中温熱化学療法4例中3例で再発を認めていない^25）。

　また38例においてP/D＋PDT療法を行った単施設症例蓄積研究においてはOSは31.7カ月であった。なかでも上皮型においては41.2カ月と良好な成績であった^26）。

　またP/D術中ポピドンヨード洗浄療法を行った単施設症例蓄積研究では，OSは32カ月であった。なかでもR0-1切除ができた上皮型の症例ではOSは45カ月であった^27）。

　局所再発率：胸膜切除＋術中局所化学療法を行った単施設第Ⅰ/Ⅱ相の症例蓄積研究において，局所化学療法高量投与群と低量投与群を比較したところ，同側胸腔再発率はそれぞれ54％（19/35）と67％（6/9）で差がなかったが，RFSは9カ月vs 4カ月と有意に前者で良好で，局所化学療法による局所制御が示唆された^23）。

　温熱化学療法施行群と手術単独群を比較した1つの単施設観察研究では，RFSが27.1カ月vs 12.8カ月で，温熱化学療法による局所制御が示唆された^24）。

　P/D術中ポピドンヨード洗浄療法を行った単施設症例蓄積研究では，局所制御の失敗（再発時の初発部位が同側胸腔または同側肺）が89.5％（68/76）に及んだ^27）。

　局所療法による合併症：1つの術中温熱化学療法単施設第Ⅰ相試験においては，手術死亡率はP/D群0％，EPP群2％，重篤な合併症発生率はP/D群39％，EPP群46％であった^22）。

　胸膜切除＋術中局所化学療法を行った単施設第Ⅰ/Ⅱ相の症例蓄積研究において，手術死亡率は11％（5/44），心房細動32％（14/44），深部静脈血栓9％（4/44）であった^23）。

　1つの単施設観察研究では，予後因子を調整した温熱化学療法施行群（72例）と手術単独群（31例）を比較したところ，周術期死亡率は前者で4％，後者で0％であったが，在院日数は差がなかった^24）。

　また術中に温熱化学療法を行う本邦の単施設症例蓄積研究（P/D4例）では手術死亡はなく，合併症発生率は100％であった^25）。

　P/D＋PDT療法を行った単施設症例蓄積研究においては，術後30日，90日死亡率はそれぞれ3％，4％であった^26）。

　P/D術中ポピドンヨード洗浄療法を行った単施設症例蓄積研究では，手術死亡はなく，術後合併症は29.4％に発生した^27）。

　QOL：QOLについて，記載している論文は見当たらない。

　以上の結果より，術中局所療法を勧めるだけの根拠が明確ではない。その総合的評価では推奨度決定不能と判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

投票者の所属委員会：胸膜中皮腫小委員会（患者2名含む）／実施年度：2020年

行うことを 推奨	行うことを 弱く推奨（提案）	推奨度決定不能	行わないことを 弱く推奨（提案）	行わないことを 推奨
0％	5％ （1/20）	70％ （14/20）	20％ （4/20）	5％ （1/20）