文献検索期間

• 2001年1月1日から2022年11月30日

文献検索方法

• キーワード：lung cancer, molecular diagnosis, companion diagnostics, next generation sequencing, EGFR, KRAS, ALK, RET, ROS, PD-L1, BRAF, MET, MSI, NTRK, HER2
• 委員がPubMedを用いて検索し，2014年版からは順次，医学図書館協会，国際医学情報センターの協力を得てより詳細な検索を行っている。今回は，下記の検索式で2022年版以降の検索を行い，各CQにおいて採用を検討した。

検索式（検索日：2023年1月12日）

#1	"Lung Neoplasms/diagnosis"[Mesh]
#2	"Molecular Diagnostic Techniques"[Mesh] OR "Genetic Testing"[Mesh] OR "High-Throughput Nucleotide Sequencing"[Mesh] OR "ErbB Receptors"[Mesh] OR "Receptor Protein-Tyrosine Kinases"[Mesh] OR "KRAS protein, human"[Supplementary Concept] OR "RET protein, human"[Supplementary Concept] OR "RET protein, human"[Supplementary Concept] OR "HER2 protein, human"[Supplementary Concept]
#3	#1 AND #2
#4	(Lung[TI] OR pulmonary[TI]) AND (Carcinoma*[TI] OR Adenocarinoma*[TI] OR Cancer*[TI] OR Neoplasm*[TI] OR tumo*[TI]) AND (diagnos*[TI] OR detect*[TI] OR classif*[TI] OR test*[TI] OR examination*[TI]) AND (molecular[TIAB] OR companion[TIAB] OR "next generation sequencing"[TIAB] OR EGFR[TIAB] OR KRAS[TIAB] OR "K-RAS"[TIAB] OR "Ki-ras"[TIAB] OR ALK[TIAB] OR RET[TIAB] OR ROS[TIAB] OR ROS1[TIAB] OR "PD-L1"[TIAB] OR PDL1[TIAB] OR BRAF[TIAB] OR MET[TIAB] OR MSI[TIAB] OR NTRK[TIAB] OR ErbB Receptor*[TIAB] OR Epidermal Growth Factor*[TIAB] OR Anaplastic Lymphoma Kinase*[TIAB] OR Receptor Protein-Tyrosine Kinase*[TIAB]) OR HER2[TIAB]
#5	#3 OR #4
#6	#5 AND 2021/1:2022/11[DP]
#7	#6 AND (JAPANESE[LA] OR ENGLISH[LA])
#8	#7 AND ("Meta-Analysis"[PT] OR "Meta-Analysis as Topic"[Mesh] OR "meta-analysis"[TIAB])
#9	#7 AND ("Cochrane Database Syst Rev"[TA] OR "Systematic Review"[PT] OR "Systematic Reviews as Topic"[Mesh] OR "systematic review"[TIAB])
#10	#7 AND ("Practice Guideline"[PT] OR "Practice Guidelines as Topic"[Mesh] OR "Consensus"[Mesh] OR "Consensus Development Conferences as Topic"[Mesh] OR "Consensus Development Conference"[PT] OR guideline*[TI] OR consensus[TI])
#11	#8 OR #9 OR #10
#12	#7 AND ("Randomized Controlled Trial"[PT] OR "Randomized Controlled Trials as Topic"[Mesh] OR (random*[TIAB] NOT medline[SB]))
#13	#7 AND ("Clinical Trial"[PT] OR "Clinical Trials as Topic"[Mesh] OR "Observational Study"[PT] OR "Observational Studies as Topic"[Mesh] OR ((clinical trial*[TIAB] OR case control*[TIAB] OR case comparison*[TIAB]) NOT medline[SB]))
#14	(#12 OR #13) NOT #11
#15	#7 AND ("Epidemiologic Methods"[Mesh] OR "Comparative Study"[PT] OR "Multicenter Study"[PT] OR (("survival analysis"[TIAB] OR cohort*[TIAB] OR comparative stud*[TIAB] OR follow-up stud*[TIAB] OR prospective stud*[TIAB] OR Retrospective study*[TIAB]) NOT medline[SB]))
#16	#15 NOT (#11 OR #14)

#1	(Lung:ti OR pulmonary:ti) AND (Carcinoma*:ti OR Cancer*:ti OR Neoplasm*:ti OR tumo*:ti)
#2	diagnos*:ti OR detect*:ti OR classif*:ti OR test*:ti OR examination*:ti
#3	molecular:ti,ab,kw OR companion:ti,ab,kw OR "next generation sequencing":ti,ab,kw OR EGFR:ti,ab,kw OR KRAS:ti,ab,kw OR "K-RAS":ti,ab,kw OR "Ki-ras":ti,ab,kw OR ALK:ti,ab,kw OR RET:ti,ab,kw OR ROS:ti,ab,kw OR "PD-L1":ti,ab,kw OR BRAF:ti,ab,kw OR MET:ti,ab,kw OR MSI:ti,ab,kw OR NTRK:ti,ab,kw OR "ErbB Receptor":ti,ab,kw OR "Epidermal Growth Factor":ti,ab,kw OR "Anaplastic Lymphoma Kinase":ti,ab,kw OR "Receptor Protein-Tyrosine Kinase":ti,ab,kw OR HER2:ti,ab,kw
#4	#1 AND #2 AND #3
#5	#4 publication date from Jan 2021 to Nov 2022
#6	#5 CDSR
#7	#5 CCRCT

採択方法

• 文献はメタアナリシス，第Ⅲ相試験，ランダム化比較第Ⅱ相試験から抽出した。
• 原著論文のみを選択し，エビデンスの質の高いものを最初に採用した。
• review articleもしくは検索時点で本邦における未承認薬を用いた試験は除外した。
• 分子診断領域の文献では通常の基準によるエビデンスの質の高いものは極めて少数であった。したがって，分析疫学的研究や症例数の多い論文を次に採用した。
• 診断上，重要と考えられる文献，論文化されていない重要な学会報告は上記以外でも採用した。
• 2021年版で採用し，今回も必要と判断したものは引き続き採用した。

• a．完全切除後のEGFR遺伝子変異（エクソン19欠失またはL858R変異）を有するⅠB-ⅢA期（第7版）非小細胞肺癌に対して，主治医判断で術後補助化学療法を施行した後にオシメルチニブ（3年間内服）とプラセボを比較したADAURA試験が行われた。組み入れられた患者（682例）の背景としてはⅠB期が32％，Ⅱ-ⅢA期が68％であり，試験参加前に術後補助化学療法として細胞傷害性抗癌薬を施行された患者が60％であった。主要評価項目であるⅡ-ⅢA期（470例）におけるDFSは有意な延長が示された^1）。

  　完全切除されたⅠB-ⅢA期（第7版）非小細胞肺癌に対して，術後補助化学療法としてシスプラチン併用化学療法後に，アテゾリズマブ（1年間投与）と支持療法（best supportive care；BSC）を比較したIMpower010試験が行われ，PD-L1 TC 1％以上のⅡ-ⅢA期におけるDFSは，アテゾリズマブ単剤療法群で有意な延長が認められたが，PD-L1発現別（TC 50%以上，TC 1～49％）で効果が異なる傾向が示された^2）。

  　以上より，エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

• b．進行・再発非小細胞肺癌では，EGFR遺伝子変異，ALK融合遺伝子を有する症例を対象とした第Ⅲ相試験において，いずれもEGFR-TKI単剤もしくはALK-TKI単剤が細胞傷害性抗癌薬と比較してPFSの有意な延長をもたらすことが報告された^3）4）。ROS1融合遺伝子症例やBRAF遺伝子変異（V600E）症例，MET遺伝子エクソン14スキッピング症例，RET融合遺伝子症例，KRAS遺伝子変異（G12C）症例，HER2遺伝子変異症例では，第Ⅱ相試験で各ドライバー遺伝子に対する標的療法の有効性が示されている^5）～10）。したがって，EGFR，ALK，ROS1，BRAF，MET，RET，KRASの遺伝子検査は，それぞれの標的療法の適応を決定するために行うよう勧められる。非小細胞肺癌のうち，扁平上皮癌では腺癌と比較してEGFR遺伝子変異，ALK融合遺伝子，ROS1融合遺伝子，BRAF遺伝子変異（V600E），RET融合遺伝子，KRAS遺伝子変異（G12C），HER2遺伝子変異の陽性頻度が低い^{11）～14）}が，腺扁平上皮癌など腺癌成分を含む腫瘍ではこれらの遺伝子異常が検出される可能性がある。また，MET遺伝子エクソン14スキッピングは肺扁平上皮癌や肉腫様癌で検出頻度が比較的高い^15）16)。したがって，腺癌以外の非小細胞肺癌においても，これらの遺伝子検査を行って標的療法の適応を判断するよう勧められる。

  　PD-L1 IHC（22C3）にてPD-L1 TPS 50％以上の非小細胞肺癌患者を対象とした第Ⅲ相試験において，ペムブロリズマブ単剤が細胞傷害性抗癌薬と比較してPFS，OSの有意な延長を示した^17）18）。また，PD-L1 TPS 1％以上の進行非小細胞肺癌患者を対象とした第Ⅲ相試験でも，ペムブロリズマブ単剤は細胞傷害性抗癌薬と比較しOSの有意な延長を示した^19）。PD-L1 IHC（SP142）にてTC1/2/3 or IC1/2/3の未治療非小細胞肺癌患者を対象とした第Ⅲ相試験の中間解析にて，TC3 or IC3ではアテゾリズマブ単剤が細胞傷害性抗癌薬と比較してPFS，OSの有意な延長を示した^20）。加えて，未治療非扁平上皮非小細胞肺癌患者を対象とした第Ⅲ相試験において，細胞傷害性抗癌薬＋PD-1/PD-L1阻害薬併用療法が細胞傷害性抗癌薬と比較してPFS，OSの有意な延長を示し，サブグループ解析にて，PD-L1高発現ではより良好な結果を示した^21）22）。さらに，未治療肺扁平上皮癌患者を対象とした第Ⅲ相試験においても，細胞傷害性抗癌薬＋PD-1阻害薬併用療法が細胞傷害性抗癌薬と比較してPFS，OSの有意な延長を示し，サブグループ解析において，PD-L1高発現ではより良好な結果を示した^23）。したがって，PD-L1 IHC検査はPD-1/PD-L1阻害薬単剤による治療の適否や，細胞傷害性抗癌薬＋PD-1/PD-L1阻害薬併用療法の効果を予測するために行うよう勧められる。

  　以上より，エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

• c．第一・二世代のEGFR-TKIによる治療の後にT790M変異陽性となった患者を対象とした第Ⅲ相試験において，第三世代EGFR-TKIであるオシメルチニブが細胞傷害性抗癌薬と比較してPFSの有意な延長をもたらすことが報告された^24）。したがって，EGFR遺伝子変異検査は第一・二世代のEGFR-TKIに治療抵抗性（耐性）となった患者に対するオシメルチニブ治療の適応を決定するために行うよう勧められる。

  　以上より，エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

• d．NTRK融合遺伝子陽性の固形癌を対象としたTRK阻害薬エヌトレクチニブの第Ⅰ相および第Ⅱ相臨床試験の統合解析において，高いORR〔54％（95％CI：43.2-70.8）〕が示された^25）。また，前治療歴のあるミスマッチ修復（MMR）欠損またはマイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する固形癌（大腸癌を除く）を対象としたPD-1阻害薬であるペムブロリズマブの第Ⅱ相臨床試験のORRは34.3％（95％CI：28.3-40.8）であった^26）。さらに，ペムブロリズマブの第Ⅱ相臨床試験のバイオマーカー解析において，高い腫瘍遺伝子変異量（TMB-High：変異量≧10/Mb）を有する固形癌に対してペムブロリズマブのORRは29％（95％CI：21-39）であった^27）。いずれも対象疾患が希少であるため肺癌患者のみを対象とした標準治療との比較試験は実施されていないが，これらの結果から，各々，治療薬の効果が期待される。したがって，その適応判定の補助となるNTRK融合遺伝子検査，MSI検査，TMB検査を行うよう提案する。

  　以上より，エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　EGFR遺伝子検査，ALK遺伝子検査，ROS1遺伝子検査，BRAF遺伝子検査，MET遺伝子エクソン14スキッピング検査，RET遺伝子検査，KRAS遺伝子検査，PD-L1 IHCは，いずれもキナーゼ阻害薬やPD-1/PD-L1阻害薬選択のために必要な検査である。

　EGFR遺伝子変異は肺腺癌の約半数に存在するものの，ALK融合遺伝子，ROS1融合遺伝子，BRAF遺伝子V600E変異，MET遺伝子エクソン14スキッピング，RET融合遺伝子，KRAS遺伝子G12C変異，HER2遺伝子変異は，非小細胞肺癌の約2～3％と低頻度である^28）。またそれぞれのドライバー遺伝子変異/転座は相互排他的に存在していることから，これらの遺伝子検査を順次個別に行う方法も考えられるが，治療開始までの時間を短縮するために，また最適な治療薬の投与機会を逸しないために，初回診断時にこれらのドライバー遺伝子検査をPD-L1 IHCと同時にすべて行うことが望まれる。なお，初回治療時にKRAS遺伝子G12C変異を検出しても，ソトラシブが既治療例を対象とした第Ⅱ相試験（CodeBreaK100試験）の結果を受けて承認されているため，二次治療以降でソトラシブ単剤療法が勧められる^29）。

　これらのドライバー遺伝子検査においては，それぞれの項目に対する単一遺伝子を対象としたコンパニオン診断薬に加えて，複数遺伝子を対象にコンパニオン診断機能を有するマルチ遺伝子検査が承認されている。BRAF遺伝子検査やRET遺伝子検査はマルチ遺伝子検査のみコンパニオン検査として承認されていることから，可能なかぎりマルチ遺伝子検査を行う。また，がんゲノムプロファイリングを目的に行う遺伝子パネル検査においてコンパニオン検査が存在するドライバー遺伝子変異/転座が検出された場合，エキスパートパネルで推奨され担当医が適切と判断すれば，改めてコンパニオン検査を行うことなく当該遺伝子異常に対する承認薬の投与が可能である。マルチ遺伝子検査や遺伝子パネル検査の適応や運用については，「肺癌患者における次世代シークエンサーを用いた遺伝子パネル検査の手引き」「肺癌患者におけるMETex14 skipping検査の手引き」（日本肺癌学会ホームページ：各種検査の手引き）を参照すること。

　海外における単施設後ろ向きの検討で，次世代シークエンサーを用いた遺伝子パネル検査は単一遺伝子を対象としたコンパニオン診断薬を順次行った場合と比較して低コストで信頼性が高く必要とする組織量も少なくて済むとの報告もあり^30），エビデンスの強さはD，また総合的評価では，優先順位をつけず，同時に行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。