文献検索期間

• 2004年12月から2023年11月30日（切除不能）
• 2000年1月1日から2023年11月30日（切除可能）
• 1990年1月1日から2023年11月30日（組織未確定）

文献検索方法

• キーワード：切除不能（lung cancer, non-small cell carcinoma, stage Ⅰ or Ⅱ, inoperable, radiotherapy），切除可能（lung cancer, non-small cell carcinoma, stage Ⅰ or Ⅱ, operable, radiotherapy），組織未確定（lung cancer, stage Ⅰ or Ⅱ, clinically diagnosed or histology unknown, radiotherapy）
• 委員がPubMedを用いて検索し，2014年版からは医学図書館協会，2020年版からは国際医学情報センターの協力を得てより詳細な検索を行った。2024年版改訂は，下記の検索式で2023年版以降の検索を行い，各CQにおいて採用を検討した。

検索式（検索日：2023年12月18日）

　切除不能

#1	S LUNG NEOPLASMS+NT/CT OR (LUNG OR PULMONARY OR NONSMALL? OR NON(W)SMALL?)(3A)(NEOPLASM? OR ADENOCARCINOM? OR CARCINOM? OR CANCER? OR TUMOR? OR TUMOUR?) OR NSCLC
#2	S #1 AND (RT/CT OR RADIOTHERAPY+NT/CT OR ?RADIO? OR ?RADIA?)
#3	S EARLY? OR STAGEI# OR STAGEIIA OR STAGEIIB OR STAGE1# OR STAGE2# OR (STAGE OR STATES)(1W)(1# OR 2# OR I# OR IIA OR IIB)
#4	S UNRESECT? OR NONRESECT? OR INOPERABL? OR (UN OR NON)(W)RESECT?
#5	S #2 AND #3 AND #4
#6	S(#5/HUMAN OR (#5 NOT ANIMALS/CT)) AND (ENGLISH OR JAPANESE)/LA AND (2022-2024)/PY AND (20221201-20231130)/UP
#7	S #6 AND (META-ANALYSIS/DT OR META-ANALYSIS AS TOPIC+NT/CT OR (METAANALYSIS OR META(W)ANALYSIS)/TI,AB)
#8	S #6 AND (SYSTEMATIC REVIEW/DT OR SYSTEMATIC REVIEWS AS TOPIC+NT/CT OR SYSTEMATIC(W)REVIEW?/TI,AB)
#9	S #6 AND (PRACTICE GUIDELINE/DT OR PRACTICE GUIDELINES AS TOPIC+NT/CT OR CONSENSUS+NT/CT OR CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCES AS TOPIC+NT/CT OR CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCE/DT OR (GUIDELINE? OR CONSENSUS?)/TI)
#10	S #6 AND (RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL?/DT OR PRAGMATIC CLINICAL TRIAL/DT OR EQUIVALENCE TRIAL/DT OR RANDOMIZED CONTROLLED TRIALS AS TOPIC+NT/CT OR (RANDOM?/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#11	S #6 AND (CLINICAL TRIAL/DT OR CLINICAL STUDY/DT OR CLINICAL TRIALS AS TOPIC+NT/CT OR CLINICAL(W)(TRIAL? OR STUD?) OR (CASE(W)(CONTROL? OR COMPARISON?)/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#12	S #6 AND (EPIDEMIOLOGIC STUDIES+NT/CT OR EPIDEMIOLOGIC RESEARCH DESIGN+NT/CT OR COMPARATIVE STUDY/DT OR MULTICENTER STUDY/DT OR MULTICENTER STUDIES AS TOPIC+NT/CT OR ((COHORT? OR COMPARATIVE? OR FOLLOWUP OR FOLLOW(W)UP OR MULTICENTER?)(3W)STUD?/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#13	S(#7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12)

　切除可能

#1	S LUNG NEOPLASMS+NT/CT OR (LUNG OR PULMONARY OR NONSMALL? OR NON(W)SMALL?)(3A)(NEOPLASM? OR ADENOCARCINOM? OR CARCINOM? OR CANCER? OR TUMOR? OR TUMOUR?) OR NSCLC
#2	S #1 AND (RT/CT OR RADIOTHERAPY+NT/CT OR ?RADIO? OR ?RADIA?)
#3	S EARLY? OR STAGEI# OR STAGEIIA OR STAGEIIB OR STAGE1# OR STAGE2# OR (STAGE OR STATES)(1W)(1# OR 2# OR I# OR IIA OR IIB)
#4	S RESECTABL? OR OPERABL? OR SURGICAL PROCEDURES, OPERATIVE+NT/CT OR SU/CT
#5	S #2 AND #3 AND #4
#6	S(#5/HUMAN OR (#5 NOT ANIMALS/CT)) AND (ENGLISH OR JAPANESE)/LA AND (2022-2024)/PY AND (20221201-20231130)/UP
#7	S #6 AND (META-ANALYSIS/DT OR META-ANALYSIS AS TOPIC+NT/CT OR (METAANALYSIS OR META(W)ANALYSIS)/TI,AB)
#8	S #6 AND (SYSTEMATIC REVIEW/DT OR SYSTEMATIC REVIEWS AS TOPIC+NT/CT OR SYSTEMATIC(W)REVIEW?/TI,AB)
#9	S #6 AND (PRACTICE GUIDELINE/DT OR PRACTICE GUIDELINES AS TOPIC+NT/CT OR CONSENSUS+NT/CT OR CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCES AS TOPIC+NT/CT OR CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCE/DT OR (GUIDELINE? OR CONSENSUS?)/TI)
#10	S #6 AND (RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL?/DT OR PRAGMATIC CLINICAL TRIAL/DT OR EQUIVALENCE TRIAL/DT OR RANDOMIZED CONTROLLED TRIALS AS TOPIC+NT/CT OR (RANDOM?/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#11	S #6 AND (CLINICAL TRIAL/DT OR CLINICAL STUDY/DT OR CLINICAL TRIALS AS TOPIC+NT/CT OR CLINICAL(W)(TRIAL? OR STUD?) OR (CASE(W)(CONTROL? OR COMPARISON?)/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#12	S #6 AND (EPIDEMIOLOGIC STUDIES+NT/CT OR EPIDEMIOLOGIC RESEARCH DESIGN+NT/CT OR COMPARATIVE STUDY/DT OR MULTICENTER STUDY/DT OR MULTICENTER STUDIES AS TOPIC+NT/CT OR ((COHORT? OR COMPARATIVE? OR FOLLOWUP OR FOLLOW(W)UP OR MULTICENTER?)(3W)STUD?/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#13	S(#7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12)

　組織未確定

#1	S LUNG NEOPLASMS+NT/CT OR (LUNG OR PULMONARY OR NONSMALL? OR NON(W)SMALL?)(3A)(NEOPLASM? OR ADENOCARCINOM? OR CARCINOM? OR CANCER? OR TUMOR? OR TUMOUR?) OR NSCLC
#2	S #1 AND (RT/CT OR RADIOTHERAPY+NT/CT OR ?RADIO? OR ?RADIA?)
#3	S EARLY? OR STAGEI# OR STAGEIIA OR STAGEIIB OR STAGE1# OR STAGE2# OR (STAGE OR STATES)(1W)(1# OR 2# OR I# OR IIA OR IIB)
#4	S #2 AND #3
#5	S CYTODIAGNOSIS+NT/CT OR SURGICAL PROCEDURES, OPERATIVE+NT/CT OR SU/CT
#6	S(CLINICAL?(3A)DIAGNOSE? OR HISTOLOG?(3A)UNKNOWN OR EMPIRIC? OR WITHOUT(2A)(PATHOLOGIC?(2A)DIAGNOS? OR BIOPS? OR HISTOLOGIC?(2A)CONFIRM?))/TI,AB
#7	S(#4 NOT #5) OR (#4 AND #6)
#8	S(#7/HUMAN OR (#7 NOT ANIMALS/CT)) AND (ENGLISH OR JAPANESE)/LA AND (2022-2024)/PY AND (20221201-20231130)/UP
#9	S #8 AND (META-ANALYSIS/DT OR META-ANALYSIS AS TOPIC+NT/CT OR (METAANALYSIS OR META(W)ANALYSIS)/TI,AB)
#10	S #8 AND (SYSTEMATIC REVIEW/DT OR SYSTEMATIC REVIEWS AS TOPIC+NT/CT OR SYSTEMATIC(W)REVIEW?/TI,AB)
#11	S #8 AND (PRACTICE GUIDELINE/DT OR PRACTICE GUIDELINES AS TOPIC+NT/CT OR CONSENSUS+NT/CT OR CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCES AS TOPIC+NT/CT OR CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCE/DT OR (GUIDELINE? OR CONSENSUS?)/TI)
#12	S #8 AND (RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL?/DT OR PRAGMATIC CLINICAL TRIAL/DT OR EQUIVALENCE TRIAL/DT OR RANDOMIZED CONTROLLED TRIALS AS TOPIC+NT/CT OR (RANDOM?/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#13	S #8 AND (CLINICAL TRIAL/DT OR CLINICAL STUDY/DT OR CLINICAL TRIALS AS TOPIC+NT/CT OR CLINICAL(W)(TRIAL? OR STUD?) OR (CASE(W)(CONTROL? OR COMPARISON?)/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#14	S #8 AND (EPIDEMIOLOGIC STUDIES+NT/CT OR EPIDEMIOLOGIC RESEARCH DESIGN+NT/CT OR COMPARATIVE STUDY/DT OR MULTICENTER STUDY/DT OR MULTICENTER STUDIES AS TOPIC+NT/CT OR ((COHORT? OR COMPARATIVE? OR FOLLOWUP OR FOLLOW(W)UP OR MULTICENTER?)(3W)STUD?/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#15	S(#9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14)

採択方法

• 文献はメタアナリシス，第Ⅲ相試験，ランダム化比較第Ⅱ相試験を中心に抽出し，総説もしくは検索時点で本邦における未承認薬を用いた試験は除外した。なお，治療リスクに関する重要な文献，論文化されていない重要な学会報告は上記以外でも採用した。
• これ以前の文献でも，今回の改訂に際し重要と考えられたものについては採用としている。

　Ⅰ-Ⅱ期非小細胞肺癌の標準治療は外科切除（肺葉以上の切除）である。この中で医学的な理由で手術できない場合は，根治的放射線治療が第一選択であることは異論がなく，従来と同様である。一方，切除可能な場合については，最近，後方視的に傾向スコアを用いた様々な比較がなされているが，現時点で手術と根治的放射線治療を比較したランダム化試験の報告はないため，従来のエビデンスを覆すには至っていない。根治的放射線治療の方法としては，体幹部定位放射線治療（SBRT）が広く普及している現状からも，線量の集中性を高める高精度放射線治療が勧められることに異論はない。粒子線治療も同様に高精度放射線治療の1つであり，先進医療として行われてきたが，手術不適応のⅠ-ⅡA期の肺癌に対しては，2024年6月から保険診療として実施可能になった。

　臨床病期分類の改訂に伴い，第8版ではⅢA期であったT1a-T1cN2aM0が第9版ではⅡB期に分類されるようになった。このN2aによるⅡB期に限ったエビデンスが乏しいこと，N2aは従来からⅢ期として治療が行われてきたことを考慮し，T1a-T1cN2aM0のⅡB期（第9版）については，Ⅲ期の項を参照されたい。

　以下，各CQについて概説する。

• Q33．
• 医学的な理由で手術できないⅠ-Ⅱ期非小細胞肺癌に対して，根治的放射線治療は勧められるか？

　前版から新たなエビデンスの質の高い報告はないが，経過観察ではなく根治的放射線治療が強く推奨される。

• CQ34．
• 切除可能なⅠ-Ⅱ期非小細胞肺癌に対して，根治的放射線治療は勧められるか？

　切除以外の選択肢を示す目的で，肺葉以上の切除が可能であるが，外科切除を希望しない場合についての推奨が2018年版で追加された。ただし，あくまで標準治療が肺葉以上の切除であることを十分に説明することが重要である。

　肺葉以上の切除が不可能な場合は，標準治療が定まっておらず，区域切除または楔状切除といった縮小手術とSBRTをはじめとする根治的放射線治療がいずれも選択肢となり得る。ただし，縮小手術でも，楔状切除より区域切除のほうがより根治性が高いという意見もあり，手術方法も含めた十分な説明が必要である。

• CQ35．
• 医学的な理由で組織診（もしくは細胞診）および手術ができない臨床的に原発性肺癌と診断された孤立性肺腫瘍（組織未確定）に対して，根治的放射線治療は勧められるか？

　高齢化や様々な合併症を有する肺癌患者の増加により，組織未確定であるが臨床的に原発性肺癌と診断された孤立性肺腫瘍に対して，根治的放射線治療が実施される機会が増加している。このような現状を考慮し，本CQが2020年版で追加されたが，推奨に至る根拠が明確ではないという結果に至った（詳細は，本CQの解説を参照されたい）。

• CQ36．
• Ⅰ期非小細胞肺癌の根治的放射線治療における適切な照射法は何か？

　前版から新たなエビデンスの質の高い報告はないが，根治的放射線治療としてのSBRTや粒子線治療のような，線量の集中性を高める高精度放射線照射技術を用いることが強く推奨される。

　26の非ランダム化試験から集めた手術不能Ⅰ-Ⅱ期非小細胞肺癌2,003人の治療成績を評価すると，2年生存率22～72％，5年生存率0～42％であった^1）。肺癌以外で他病死する患者が11～43％あり，原病2年生存率は54～93％，原病5年生存率は13～39％，また局所再発は6～70％にみられた。また，Ⅰ期非小細胞肺癌に対する根治的放射線療法の80～90年代の報告では，5年生存率，原病生存率はそれぞれ13～29％，20～32％であった^2）～4）。Ⅱ期（第7版）非小細胞肺癌に対する根治的放射線療法の後方視的解析では，158例の根治的放射線治療（通常照射，線量中央値60 Gy）の成績が報告されており，OS中央値は22.9カ月であり，化学療法併用群で有意なOSの延長を認めた^5）。これらに加え，ガイドライン8件のレビューでも，「Ⅰ-Ⅱ期非小細胞肺癌の非手術症例は放射線治療の適応がある」としたガイドラインがⅠ期で6件，Ⅱ期で5件であった^6）。

　医学的な理由で手術できないⅠ-Ⅱ期非小細胞肺癌に対して経過観察と根治的放射線治療とのランダム化比較試験はないが，複数の報告があり，エビデンスの強さはCである。いずれのレビューにおいても医学的な理由で手術不能なⅠ-Ⅱ期非小細胞肺癌に対しては，経過観察より根治的放射線療法を行うべきと結論されているので，総合的評価では強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

• a．肺葉切除可能な臨床病期Ⅰ-Ⅱ期非小細胞肺癌に対して，根治的放射線治療（主にSBRT）と肺葉切除をランダムに比較した臨床試験は報告されていない。完遂不能であったランダム化比較試験の統合解析や傾向スコアを用いたSBRTと肺葉切除との比較が報告されているが，一定の見解を得るには至っていない^7）～10）。標準治療が肺葉切除であることを十分に説明したうえで，手術自体を希望しない場合には，その根治療法として，手術不可能な対象に対する場合と同様に放射線治療が選択肢となり得る。比較試験ではないものの，このような対象に対する複数の報告があるため，エビデンスの強さはCであるが，総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

• b．肺葉切除不能な臨床病期Ⅰ-Ⅱ期非小細胞肺癌に対しては，縮小手術（区域切除または楔状切除）と根治的放射線治療（主にSBRT）が考慮される。傾向スコアを用いた縮小手術とSBRTとの53例の比較では，5年生存率が縮小手術で55.6％，SBRTで40.4％と，縮小手術で良好な傾向ではあるものの有意差は認めず（P＝0.124）^11），両者で治療成績に有意な差を認めなかったという別の報告もある^12）。現状で，縮小手術とSBRTをランダムに比較した臨床試験は報告されていないが，このような対象に関する複数の報告があることから，エビデンスの強さはCとした。肺葉切除不能の場合は縮小手術と同様にSBRTを中心とした根治的放射線治療を考慮してもよく，総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　高齢化や様々な合併症を有する肺癌患者の増加により，生検が困難であったり，生検を行っても病巣に到達せず，肺癌の確定診断が得られない患者は少なくない。このような場合，経過観察か診断を兼ねた手術が一般的であるが，手術ができない場合にはSBRTを含む根治的放射線治療が実施される機会が増加している。

　本邦で行われた組織未確定例に対するSBRTの前方視的観察研究では，3 cm以下の組織未確定孤立性肺腫瘍62例が対象となり，3年生存率が83.3％（95％CI 71.1-90.7），Grade 3以上の有害事象が14.5％であり，Grade 5の有害事象は認められなかったと報告している^13）。組織未確定例に対するSBRTのデータを統合解析したメタアナリシスによれば，3年生存率は79％（95％CI 68-89）であった^14）。このように組織未確定の孤立性肺腫瘍に対するSBRTの治療成績は良好である。このような対象において標準治療と考えられる外科的治療などとの比較試験は困難であり，エビデンスとしては比較的少数例の単群での検討とそれらのメタアナリシスにとどまる。このため，臨床的に原発性肺癌と診断された孤立性腫瘍（組織未確定）に対して根治的放射線治療を行うことについては，勧めるだけの根拠が明確ではないと判断した。

　組織診断により，薬物療法の選択など後治療に大きな影響を与える意思決定が可能になるため，できるかぎり組織診断を得ることが望ましい。組織未確定例に根治的放射線治療を行う場合は，非悪性例を可能なかぎり除外することが重要である。前述のメタアナリシス^14）において，組織確定群〔3年生存率60％（95％CI 53-66）〕と比べて，組織未確定群は有意に良好な生存率を示しており，その一因として非悪性例を一部に含んでいた可能性が言及されている。

　臨床的に良悪性を示唆する所見として高分解能CTにおける充実性結節の悪性所見のスピキュラ，ノッチ，胸膜陥入，境界明瞭なすりガラス部分，不正な壁の空洞^15），良性を示唆する所見の均一・中心部・層状石灰化，確実な脂肪濃度，胸膜下のperi-fissure nodule^16）を参考とし，診断する。加えてFDG-PETでの異常集積は悪性を示唆する所見と考えられる〔Ⅰ．肺癌の診断（CQ5）を参照〕。その他喫煙歴，3 cm以上の腫瘤径は悪性を示唆する臨床所見である^17）。良悪性の診断が困難な結節に対しては，経過観察で経時的な増大傾向を確認することは臨床的に悪性を示唆する重要な所見である〔Ⅰ．肺癌の診断（CQ6）を参照〕。

　以上より，組織未確定の状態で安易に根治的放射線治療を行うべきではなく，行う場合には，臨床的に悪性であることが慎重に判断され，また治療のメリットが組織診断に伴うデメリット（＝生じ得る有害事象）を上回ると判断される必要がある。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　Ⅰ期非小細胞肺癌の放射線治療において肺門および縦隔に単独再発する確率は低いため^1）2），肺門・縦隔への予防照射の意義は乏しく，SBRTや陽子線・炭素線照射などを用いて線量を局所に集中し，従来法より高い線量を照射する高精度放射線治療が一般的である。

　末梢型Ⅰ期肺癌に対する48 Gy/4分割のSBRTではⅠA，ⅠB期（第7版）の3年生存率は各々83％，72％と報告されており^18），国内14施設のSBRT症例の解析では，BED 10＞100 Gyの照射を行い，かつ手術可能であった症例の5年生存率は70.8％と良好であった^19）。本邦で行われた前向き試験（JCOG0403試験）では，ⅠA期（第6版）に対する48 Gy/4分割のSBRTを行い，手術可能例，不能例の3年生存率はそれぞれ76.5％，59.9％で，Grade 5の有害事象は認めなかったとしている^20）。RTOG0236試験による60 Gy/3分割のSBRTでは，局所制御率が98％と極めて高値であり，かつ致死的な有害事象もなかったとしている^21）。中枢型（central）肺癌の定義については議論があるが，近位気管支または縦隔から2 cm以内に存在するという基準が用いられることが多い^22）。中枢型肺癌に対するSBRTのシステマティックレビューでは，局所制御率は85％以上，治療関連死は2.8％であった^22）。さらに中枢側のいわゆるultra-centralと称される範囲の腫瘍に関するメタアナリシスでは，少なくとも近位気管支が計画標的体積内に存在する腫瘍へのSBRTの2年局所制御率は89％，治療関連死は4％であった^23）。いずれも治療関連死の頻度が高いことから，centralおよびultra-centralの範囲に存在する腫瘍へのSBRTの適応は慎重に判断されるべきである。

　SBRTと通常分割照射を比較したランダム化比較試験として，SPACE試験とCHISEL試験の結果が報告されている。SPACE試験は，手術不能または手術拒否のⅠ期（第6版）非小細胞肺癌患者を対象に，通常分割照射（70 Gy/35分割）とSBRT（66 Gy/3分割）を比較した。3年無病生存率は42％，3年生存率はそれぞれ59％，54％と有意差は認めなかったが，SBRTのほうが局所制御される傾向にあること，照射回数の少なさ，低い毒性により標準治療と考えるべきと結論付けられている^24）。CHISEL試験では手術不能・拒否のⅠ期（第7版）非小細胞肺癌において，通常分割照射（66 Gy/33分割または50 Gy/20分割）とSBRT（54 Gy/3分割または48 Gy/4分割）を比較し，SBRTのほうが良好な局所無再発率であった（HR 0.32）。OSもSBRTで有意に良好であった（HR 0.53）^25）。

　陽子線治療に関しては，国内のⅠ期（第7版）非小細胞肺癌患者669例（手術可能351例，不適応294例，不明24例）について後方視的に解析した結果，3年の全生存率，無増悪生存率，局所制御率，Grade 3以上の有害事象はそれぞれ，79.5％，64.1％，89.8％，2.8％であった^26）。また，手術可能例の3年全生存率は86.7％であったが，手術不適応症例は70.5％と予後不良であった。炭素線治療に関しては，国内の手術不適応のⅠ期（第8版）非小細胞肺癌患者95例の前方視的解析において，3年の全生存率，原病生存率，局所制御率，Grade 3以上の有害事象はそれぞれ，59.3％，77.1％，87.3％，2.1％であった^27）。また，手術可能136例も同様に解析され，5年の全生存率，原病生存率，局所制御率，Grade 3以上の有害事象はそれぞれ，81.8％，91.2％，95.8％，0.7％であった^28）。一方，Ⅰ期非小細胞肺癌に対して粒子線治療（炭素線・陽子線治療）による線量増加や線量の集中性を高めた照射法はSBRTと同等の治療成績であったという報告があり^29），X線治療に対する優位性についてのエビデンスは乏しいが，局所制御率を高める方法として検討されるべき治療法と考えられる。

　以上より，Ⅰ期非小細胞肺癌の照射法として，従来の通常分割照射と比較し，線量を局所に集中し高い線量を照射する高精度放射線治療に有用性があり，総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。エビデンスの強さはBとした。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。