文献検索期間

• 1990年1月1日から2023年11月30日

文献検索方法

• キーワード：malignant pleural mesothelioma, chemotherapy, multimodality therapy, immunotherapy, talc pleurodesis
• 国際医学情報センターの協力を得て以下の検索式で検索を行い，各CQにおいて採用を検討した。

検索式（検索日：2023年12月26日）

#1	悪性胸膜中皮腫×(化学療法+免疫療法)
#2	#1×(指定キーワードがタイトルに含まれる)
#3	#1×PS
#4	#1×(プラチナ,免疫チェックポイント阻害薬,血管新生阻害薬,ペメトレキセド)
#5	#1×高齢者
#6	#1×(タルク,ドレナージ)×胸膜癒着
#7	#1×2NDライン以降
#2～#7

採択方法

• 文献はメタアナリシス，第Ⅲ相試験，第Ⅱ相試験を中心に抽出した。
• これ以前の文献でも，今回の改訂に際し重要と考えられたものについては採用としている。

• a．PS 0-1に対する一次治療として，ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法とプラチナ製剤＋PEM併用療法を比較する第Ⅲ相臨床試験（CheckMate743試験）^1）～3）が行われた。

  　PS 2に関しては，一次治療における免疫チェックポイント阻害薬に関する臨床試験はない。

  　OS：主要評価項目であるOSは，ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法でプラチナ製剤＋PEM併用療法に比べ延長効果が認められた（18.1カ月 vs 14.1カ月，HR 0.73，95％CI 0.61-0.87）。2年生存率および3年生存率はニボルマブ＋イピリムマブ併用療法でそれぞれ41％，23％であり，プラチナ製剤＋PEM併用療法ではそれぞれ27％，15％であった。組織型によるサブグループ解析では，上皮様においてHR 0.85（95％CI 0.69-1.04），非上皮様においてHR 0.48（95％CI 0.34-0.69）であった。また，PD-L1陽性細胞率によるサブグループ解析では，PD-L1 1％未満においてHR 0.99（95％CI 0.69-1.43），PD-L1 1％以上においてHR 0.71（95％CI 0.57-0.88）であった。

  　PFS：独立中央判定によるPFSは，ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法でプラチナ製剤＋PEM併用療法に比べ延長効果を認めなかった（6.8カ月 vs 7.2カ月，HR 0.92，95％CI 0.76-1.11）。

  　RR：独立中央判定によるRRは，ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法およびプラチナ製剤＋PEM併用療法でそれぞれ40％，44％であった。また，DCRはそれぞれ77％，86％であった。

  　有害事象：有害事象の発現率（全Grade）はニボルマブ＋イピリムマブ併用療法およびプラチナ製剤＋PEM併用療法でそれぞれ全Gradeでは80％，82％であり，Grade 3/4は30％と31％であった。また，治療関連死はそれぞれ1％，0.4％であった。

  　QOL：LCSS-Meso ASBIならびにEQ-5D-3Lはニボルマブ＋イピリムマブ併用療法群において経時的に改善がみられ，咳嗽以外の症状はプラチナ製剤＋PEM併用療法よりもニボルマブ＋イピリムマブ併用療法群において良好な傾向であった。LCSS-Meso ASBIはニボルマブ＋イピリムマブ併用療法群においてプラチナ製剤＋PEM併用療法と比較して悪化までの期間が有意に延長された（HR 0.52，95％CI 0.36-0.74）。

  　以上より，エビデンスの強さはB，また総合的評価ではニボルマブ＋イピリムマブ併用療法を行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　なお，CheckMate743試験の適格基準はPS 0-1であったが，日常診療ではPS 2でもニボルマブ＋イピリムマブ併用療法を考慮する場合があり得るため，本CQの対象はPS 0-2とした。PS 2の症例への投与に際しては十分に益と害のバランスを考慮して適用を検討すること。

• b．PS良好例に対する一次治療として，CDDP単剤とCDDP＋PEM併用療法の第Ⅲ相比較試験が行われた^4）。またCBDCA＋PEM併用療法については2つの単群第Ⅱ相試験がある^5）6）。

  　OS：CDDP単剤と比較してCDDP＋PEM併用療法によりOSの延長が示された（12.1カ月 vs 9.3カ月，HR 0.77，P＝0.020）。CBDCA＋PEMを用いた第Ⅱ相試験の結果もほぼ同様のOSであった（12.7-14カ月）。

  　PFS：CDDP単剤と比較してCDDP＋PEM併用療法によりPFSの延長が示された（5.7カ月 vs 3.9カ月，HR 0.68，P＝0.001）。CBDCA＋PEMを用いた第Ⅱ相試験の結果もほぼ同様であった（TTP 6.5-8カ月）。

  　RR：CDDP単剤とCDDP＋PEM併用療法の比較ではRRは併用療法で有意に良好であった（41.3％ vs 16.7％，P＜0.001）。CBDCA＋PEM併用療法は，CDDP＋PEM併用療法と比較しRRは18.6％～25％とやや劣る結果であった。

  　有害事象：CDDP＋PEM併用療法群において最初の43例中3例の治療関連死が報告され，ビタミンB₁₂および葉酸欠乏との関連が疑われたため，途中からビタミン補充が開始された。CDDP＋PEM療法群ではCDDP単剤療法と比較して血液毒性，悪心，嘔吐，下痢，腹痛などの毒性が有意に高かった。また，CBDCA＋PEM併用療法ではCDDP＋PEM併用療法と比較し好中球減少，貧血を除き毒性は軽度であった。

  　QOL：QOLについては評価されていない。

  　よって，PS良好な症例にはプラチナ製剤併用療法，CDDPの使用が可能であればCDDP＋PEM併用療法を行うよう推奨する。CBDCA＋PEM併用療法については比較試験に基づいたものではないが，CDDP不耐な患者に対しては選択肢の1つにしてよいと判断される。

  　以上より，エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

注：議論の結果，60％以上の賛同は得られなかったが，推奨の方向性が一致しているため「弱く推奨」とした（「本ガイドラインについて，9.GRADEに基づく推奨度について」を参照）。

　なおCBDCAについては，胸膜中皮腫に対し現時点で本邦では保険償還されていない。

• a．PS良好な高齢者のみの一次治療として，免疫チェックポイント阻害薬併用療法の効果，安全性を検討した比較試験はない。75歳以上の高齢者を含むニボルマブ＋イピリムマブ併用療法とプラチナ製剤併用療法を比較する第Ⅲ相試験（CheckMate743試験）が行われた^1）～3）。この試験では全605例のうち75歳以上の症例157例が登録されている。PS 2に関しては，一次治療における免疫チェックポイント阻害薬に関する臨床試験はない。

  　OS：CheckMate743試験^3）では，65歳から74歳の症例（281例）ではOS中央値がニボルマブ＋イピリムマブ併用療法においてプラチナ製剤併用療法に比べOSが有意に延長した（20.3カ月 vs 14.9カ月，HR 0.63，P＝0.0020）が，75歳以上の症例では有意差は認められなかった（16.9カ月 vs 15.4カ月，HR 1.02，95％CI 0.70-1.48）。

  　PFS：75歳以上に限ったサブグループの解析はなく，PFSの延長効果は不明である。

  　RR：同様に評価は不能であった。

  　有害事象：同様に評価は不能であった。

  　QOL：同様に評価は不能であった。

  　以上より，PSが良好であれば，75歳以上の一次治療として免疫チェックポイント阻害薬併用療法は選択肢の1つと考えられる。エビデンスの強さはD，また総合的評価では免疫チェックポイント併用療法を行うことを弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

• b．PS良好な高齢者の一次治療として，プラチナ製剤併用療法の効果，安全性を検討した比較試験はない。

  　OS：CDDP＋PEM併用療法とCDDP単剤の第Ⅲ相比較試験^4）では，登録年齢の上限を設けていないため，一定数の75歳以上の症例が登録されているが，75歳以上の高齢者に限ったデータの公表はなくOSの延長効果は不明である。

  　PFS：75歳以上に限ったサブグループの解析はなく，PFSの延長効果は不明である。

  　RR：同様に評価は不能であった。

  　有害事象：CBDCA＋PEM併用療法の2つの試験の後方視的統合解析では，70歳未満と比較し70歳以上でGrade 3/4の貧血（20.8％ vs 6.9％，P＜0.01）が有意に増加していたが，非血液毒性は同程度であった^5）6）。

  　QOL：75歳以上の高齢者に限ったQOLを評価できるエビデンスはなく評価不能である。

  　以上より，PSが良好であれば，75歳以上の一次治療としてプラチナ製剤併用療法は選択肢の1つと考えられる。エビデンスの強さはD，また総合的評価ではプラチナ製剤併用療法を行うことを弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　なお，CBDCAについては，胸膜中皮腫に対し本邦では保険償還されていない。

　PS不良例のみを対象とした臨床試験は存在しない。CQ9で採用した論文では，いずれの臨床試験においても，全身的な薬物療法の対象症例はPS 0-2であり，PS 3-4に対するエビデンスは乏しく安全性も不明である。

　以上より，エビデンスの強さはD，また総合的評価ではPS 3-4に対し薬物療法を行わないよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

• a．切除不能な胸膜中皮腫に対し，CDDP，PEMによる化学療法施行後に増悪がみられなかった症例を対象に，PEMによる維持療法と，経過観察を比較する第Ⅱ相試験（CALGB30901試験）が行われた^7）。

  　OS：PEM投与群と経過観察群で，OSの差はみられなかった（16.3カ月 vs 11.8カ月，HR 0.86，95％CI 0.44-1.71，P＝0.6737）。

  　PFS：PEM投与群と経過観察群で，主要評価項目であるPFSの差は認められなかった（3.4カ月 vs 3カ月，HR 0.99，95％CI 0.51-1.90，P＝0.9733）。

  　有害事象：PEMによる維持療法群において，Grade 3/4の有害事象は貧血（8％），リンパ球減少（8％），好中球減少（4％），疲労（4％）であった。

  　QOL：QOLは評価されていない。

  　ORR：PEMによる維持療法群において，27例中1例のCR，2例のPRが認められた（ORR 11.1％）。

  　以上より，エビデンスの強さはC，また総合的評価ではPEMによる維持療法を行わないことを弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

• b．切除不能な胸膜中皮腫に対し，CDDP，PEMによる化学療法施行後に増悪がみられなかった症例を対象に，GEMによる維持療法と，経過観察を比較する第Ⅱ相試験（NVALT19試験）が行われた^8）。

  　OS：GEM投与群と経過観察群で，OSの差はみられなかった（16.4カ月 vs 13.4カ月，HR 0.90，95％CI 0.60-1.34，P＝0.60）。

  　PFS：GEM投与群において，主要評価項目であるPFSの延長が認められた（6.2カ月 vs 3.2カ月，HR 0.48，95％CI 0.33-0.71，P＝0.0002）。

  　有害事象：GEM投与群において，64例中33例（52％）でGrade 3/4の有害事象がみられた。主な有害事象は貧血，好中球減少，疲労，しびれであった。また感染による治療関連死が1例あった。

  　QOL：QOLは評価されていない。

  　ORR：GEM投与群において，48例中8例が奏効した（ORR 17％）。

  　以上より，エビデンスの強さはC，また総合的評価ではGEMによる維持療法を行うことを弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

• a．PS 0-1に対する二次治療として，一次治療としてニボルマブが投与されていない症例を対象としニボルマブ単剤とプラセボを比較する第Ⅲ相試験（CONFIRM試験）^9）が行われた。

  　OS：ニボルマブ群においてプラセボ群に比較し主要評価項目の1つであるOSの延長効果が認められた（10.2カ月 vs 6.9カ月，HR 0.69，P＝0.0090）。

  　PFS：ニボルマブ群においてプラセボ群に比較し主要評価項目の1つであるPFSの延長効果が認められた（3.0カ月 vs 1.8カ月，HR 0.67，P＝0.0012）。

  　RR：ニボルマブ群で11％，プラセボ群で1％であった。また，DCRはそれぞれ64％，50％であった。

  　有害事象：治療中止に至った有害事象はニボルマブ群で14％，プラセボ群で3％であった。

  　以上より，エビデンスの強さはB，また総合的評価ではニボルマブ単剤療法を行うことを強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

• b．一次治療としてPEMが投与されていない症例を対象とし二次治療としてPEMを投与する第Ⅲ相比較試験が行われた^10）。

  　OS：PEM＋BSC群はBSC群に比べてOSの延長効果は認めなかった。

  　PFS：PEM＋BSC群において，BSC群に比べてPFSの延長効果を認めた（3.6カ月 vs 1.6カ月，P＝0.0148）。

  　有害事象：Grade 3以上の血液毒性はPEM＋BSC群で好中球減少7.4％，貧血5.8％であった。

  　QOL：エビデンスがなく評価不能である。

  　また，一次治療でPEM含有レジメンを投与した症例を対象としたPEM再投与に関する観察研究も2編存在する^11）12）。

  　OS：一次治療でPEMの最良効果がnon-PDであった症例が経過観察中にPDとなった場合，二次治療としてPEM単剤療法もしくはプラチナ製剤＋PEM併用療法のOSは10.5～13.6カ月であった。

  　PFS：PFSは3.8～5.1カ月であった。

  　DCR：DCRは48～57％であった。

  　有害事象：Grade 3以上の血液毒性は9.7％であった。

  　QOL：エビデンスがなく評価不能である。

  　以上より，エビデンスの強さはC，また総合的評価では，再投与も含めたPEMの単剤療法を行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

• c．VNR単剤療法およびGEM単剤療法における二次治療以降を対象とした第Ⅱ相試験が存在する^13）14）。また，二次治療におけるVNR＋GEM併用療法の第Ⅱ相試験が存在する^15）。

  　OS：VNR単剤療法のOSは9.6カ月，GEM単剤療法のOSは8.0カ月であった。VNR＋GEM併用療法におけるOSは10.9カ月であった。

  　RR：VNR単剤療法のRRは16％，GEM単剤療法のRRは7％であった。VNR＋GEM併用療法におけるRRは10％であった。

  　有害事象：VNR単剤療法におけるGrade 3以上の好中球減少は55％であった。GEM単剤療法におけるGrade 3以上の好中球減少は30％であり，発熱性好中球減少はなかった。VNR＋GEM併用療法におけるGrade 3以上の好中球減少は10％であった。

  　前述のVNR単剤療法ではVNRの用量が30 mg/m² weeklyと本邦と異なる点に留意が必要である。

  　QOL：エビデンスがなく評価不能である。

  以上より，二次治療以降におけるVNR単剤，GEM単剤，およびVNR＋GEM併用療法のエビデンスの強さはC，また総合的評価ではVNR単剤療法，GEM単剤療法もしくはVNR＋GEM併用療法を行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　なお，VNR，GEMについては，胸膜中皮腫に対し現時点で本邦では保険償還されていない。

　一次治療としてCDDP/PEM投与症例（CP群）を対象として，ベバシズマブを追加した症例（CPB群）と比較した第Ⅲ相比較試験^16）が行われている。

　OS：CPB群ではCP群に比べて有意な延長効果を認めた（18.8カ月 vs 16.1カ月，P＝0.0167）。

　PFS：PFS（9.2カ月 vs 7.3カ月，P＜0.0001）でも延長効果を認めた。

　有害事象：Grade 3以上の有害事象は，CPB投与群の71％（158/222人）およびCP投与群の62％（139/224人）に認められた。Grade 3以上の高血圧（23％ vs 0％）および血栓関連事象（6％ vs 1％）はCP群よりもCPB群で多く認められた。また，本試験後に本邦で実施された拡大治験^17）においても，日本人の胸膜中皮腫患者でCPBの忍容性が良好であったことが確認されている。

　QOL：QLQ-C30またはLCSS-Mesoで評価されたQOLスコアでは，CP群の患者はCPB群の患者よりも，9週間でスコアの悪化を経験している〔QOL LCSS-Meso 37％（44/119） vs 52％（68/130），P＝0.015〕。

　以上より，エビデンスの強さはB，また総合的評価では一次治療としてのCDDP＋PEM併用療法にベバシズマブを追加することを弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　胸水コントロール率：化学療法施行前の胸膜中皮腫を対象に胸膜癒着術の有効性を評価した臨床試験はない。

　胸膜中皮腫172例に対しTalcを用いた胸膜癒着術の前向き観察研究において，3カ月時点の胸水コントロール率は49％（85/172例），1年生存者においては93％（79/85例）であった^18）。また，Talcによる胸膜癒着術88例とVATSによる胸膜部分切除87例とのランダム化比較試験において，1年生存者の胸水コントロール率はそれぞれ77％（27/35例）と70％（23/33例）であった^19）。癌腫を問わないいわゆる癌性胸膜炎に対し，胸腔ドレナージ単独と，その後の胸水の再貯留を抑制するための胸膜癒着術を比較した試験があり，Talcによる胸膜癒着術施行群で胸水コントロール率が優れていた（100％ vs 60％）^20）。

　OS：胸膜癒着術施行後のOSは2つの比較試験で評価されている^19）21）。いずれの試験においても胸膜癒着術の有無によりOSの有意差は認められていない。

　PFS：胸膜癒着術施行後のPFSは1つの比較試験で評価されている^21）。胸膜癒着術の有無によりPFSの有意差は認められていない。

　有害事象：胸膜中皮腫85例を含んだ前方視的コホート試験において，Talc懸濁法はARDSの併発をきたさなかった^22）。前述のTalcによる胸膜癒着術とVATSによる胸膜部分切除とのランダム化比較試験における合併症の出現率はそれぞれ14％と31％であった^19）。

　QOL：胸膜癒着術後のQOLの変化について，3つの比較試験において検討されている^{19）21）23）}。少なくとも胸膜癒着術がQOLを損なうことを示唆する報告はない。

　以上より，エビデンスの強さはC，また総合的評価では，文献上化学療法施行前あるいは症状緩和を分けた評価は困難であったが，胸水ドレナージ後に胸水コントロールを目的とした胸膜癒着術を行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

注：議論の結果，60％以上の賛同は得られなかったが，推奨の方向性が一致しているため「弱く推奨」とした（「本ガイドラインについて，9.GRADEに基づく推奨度について」を参照）。