Ⅱ.非小細胞肺癌(NSCLC)

5

Ⅰ-Ⅱ期非小細胞肺癌の放射線療法

文献検索と採択

文献検索期間
  • 2004年12月から2017年12月31日(切除不能)
  • 2000年1月1日から2017年1月31日(切除可能)
文献検索方法
  • キーワード:切除不能(Lung Cancer, StageⅠ or Ⅱ,Inoperable, Radiotherapy),切除可能(NSCLC, StageⅠ or Ⅱ, operable, Radiotherapy)
  • 委員がPubMedを用いて検索し,2014年版からは順次,医学図書館協会の協力を得てより詳細な検索を行い,各CQにおいて採用を検討した。
採択方法
  • 文献はメタアナリシス,第Ⅲ相試験,ランダム化比較第Ⅱ相試験を中心に抽出し,総説もしくは検索時点で日本における未承認薬を用いた試験は除外した。なお,治療リスクに関する重要な文献,論文化されていない重要な学会報告は上記以外でも採用した。
  • これ以前の文献でも,今回の改訂に際し重要と考えられたものについては採用としている。

本文中に用いた略語および用語の解説

MST median survival time 生存期間中央値
OS overall survival 全生存期間
SBRT stereotactic body radiation therapy 体幹部定位放射線治療
総 論
Ⅰ-Ⅱ期非小細胞肺癌における放射線治療
解 説

 Ⅰ-Ⅱ期非小細胞肺癌の標準治療は外科切除(肺葉以上の切除)である。この中で医学的な理由で手術できない場合は,根治的放射線治療が第一選択であることは異論がなく,従来と同様である。一方,切除可能な場合については,最近,後方視的に傾向スコアを用いた様々な比較がなされているが,現時点で手術と根治的放射線治療を比較したランダム化試験の報告はないため,従来のエビデンスを覆すには至っていない。根治的放射線治療の方法としては,体幹部定位放射線治療(SBRT)が広く普及している現状からも,線量の集中性を高める高精度放射線治療が勧められることに異論はない。粒子線治療も同様に高精度放射線治療の1つであるが,現時点では肺癌に対して保険診療としては認められておらず,先進医療として行われている状況である。

 以下,各CQについて概説する。

CQ33.医学的な理由で手術できないⅠ-Ⅱ期非小細胞肺癌に対して,根治的放射線治療は勧められるか?

 前版から新たなエビデンスの質の高い報告はないが,経過観察ではなく根治的放射線治療が強く推奨される。

CQ34.切除可能なⅠ-Ⅱ期非小細胞肺癌に対して,根治的放射線治療は勧められるか?

 切除以外の選択肢を示す目的で,肺葉以上の切除が可能であるが,外科切除を希望しない場合についての推奨を新たに追加した。ただし,あくまで標準治療が肺葉以上の切除であることを十分に説明することが重要である。

 肺葉以上の切除が不可能な場合は,標準治療が定まっておらず,区域切除または楔状切除といった縮小手術とSBRTをはじめとする根治的放射線治療がいずれも選択肢となり得る。ただし,縮小手術でも,楔状切除より区域切除のほうがより根治性が高いという意見もあり,手術方法も含めた十分な説明が必要である。

CQ35.Ⅰ期非小細胞肺癌の根治的放射線治療における適切な照射法は何か?

 前版から新たに,通常分割照射とSBRTを比較したCHISEL試験の結果を追記し,根治的放射線治療としてのSBRTの有用性を改めて明記した。また粒子線治療についても,多施設共同研究の結果を追記し,局所制御を高める治療法の1つであることを示した。

CQ33.

医学的な理由で手術できないⅠ-Ⅱ期非小細胞肺癌に対して,根治的放射線治療は勧められるか?

推 奨
医学的な理由で手術できないⅠ-Ⅱ期非小細胞肺癌には,根治的放射線治療の適応があり,行うよう勧められる。

〔推奨の強さ:1,エビデンスの強さ:C,合意率:100%〕

解 説

 26の非ランダム化試験から集めた手術不能Ⅰ-Ⅱ期非小細胞肺癌2,003人の治療成績を比較すると,2年生存率22~72%,5年生存率0~42%であった1)。肺癌以外で他病死する患者が11~43%あり,原病2年生存率は54~93%,原病5年生存率は13~39%,また局所再発は6~70%にみられた。また,Ⅰ期非小細胞肺癌に対する根治的放射線療法の80~90年代の報告では,5年生存率,原病生存率はそれぞれ13~29%,20~32%であった2)~4)。Ⅱ期非小細胞肺癌に対する根治的放射線療法の後方視的解析では,158例の根治的放射線治療(通常照射,線量中央値60Gy)の成績が報告されており,MSTは22.9カ月であり,化学療法併用群で有意な生存期間の延長を認めた5)。これらに加え,ガイドライン8件のレビューでも,「Ⅰ-Ⅱ期非小細胞肺癌の非手術症例は放射線治療の適応がある」としたガイドラインがⅠ期で6件,Ⅱ期で5件であった6)

 医学的な理由で手術できないⅠ-Ⅱ期非小細胞肺癌に対して経過観察と根治的放射線治療とのランダム化比較試験はないが,複数の報告があり,エビデンスの強さはCである。いずれのレビューにおいても医学的な理由で手術不能なⅠ-Ⅱ期非小細胞肺癌に対しては,経過観察より根治的放射線療法を行うべきと結論されているので,総合的評価では強く推奨(1で推奨)できると判断した。下記に,推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

投票者の所属委員会:放射線治療小委員会,薬物療法小委員会,外科療法小委員会
行うことを
推奨
行うことを
弱く推奨(提案)
推奨度決定不能 行わないことを
弱く推奨(提案)
行わないことを
推奨
100%
(40/40)
0% 0% 0% 0%

CQ34.

切除可能なⅠ-Ⅱ期非小細胞肺癌に対して,根治的放射線治療は勧められるか?

推 奨
  • a.
  • 肺葉切除可能なⅠ-Ⅱ期非小細胞肺癌で手術を希望しない場合は,根治的放射線治療を行うよう推奨する。

〔推奨の強さ:1,エビデンスの強さ:C,合意率:83%〕

  • b.
  • 外科切除が可能であるが肺葉以上の切除が不可能なⅠ-Ⅱ期非小細胞肺癌患者には,根治的放射線治療を行うことを考慮してもよい。

〔推奨の強さ:2,エビデンスの強さ:C,合意率:91%〕

解 説
  • a.肺葉切除可能な臨床病期Ⅰ-Ⅱ期非小細胞肺癌に対して,根治的放射線治療(主にSBRT)と肺葉切除をランダムに比較した臨床試験は報告されていない。完遂不能であったランダム化比較試験の統合解析や傾向スコアを用いたSBRTと肺葉切除との比較が報告されているが,一定の見解を得るには至っていない7)~10)。標準治療が肺葉切除であることを十分に説明したうえで,手術自体を希望しない場合には,その根治療法として,手術不可能な対象に対する場合と同様に放射線治療が選択肢となり得る。比較試験ではないものの,このような対象に対する複数の報告があるため,エビデンスの強さはCであるが,また総合的評価では行うよう強く推奨(1で推奨)できると判断した。下記に,推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

投票者の所属委員会:放射線治療小委員会,薬物療法小委員会,外科療法小委員会
行うことを
推奨
行うことを
弱く推奨(提案)
推奨度決定不能 行わないことを
弱く推奨(提案)
行わないことを
推奨
83%
(33/40)
18%
(7/40)
0% 0% 0%
  • b.肺葉切除不能な臨床病期Ⅰ-Ⅱ期非小細胞肺癌に対しては,縮小手術(区域切除または楔状切除)と根治的放射線治療(主にSBRT)が考慮される。傾向スコアを用いた縮小手術とSBRTとの53例の比較では,5年生存割合が縮小手術で55.6%,SBRTで40.4%と,縮小手術で良好な傾向ではあるものの有意差は認めず(P=0.124)11),両者で治療成績に有意な差を認めなかったという別の報告もある12)。現状で,縮小手術とSBRTをランダムに比較した臨床試験は報告されていないが,このような対象に関する複数の報告があることから,エビデンスの強さはCとした。肺葉切除不能の場合は縮小手術と同様にSBRTを中心とした根治的放射線治療を考慮してもよく,総合的評価では行うよう弱く推奨(2で推奨)できると判断した。下記に,推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

投票者の所属委員会:放射線治療小委員会,薬物療法小委員会,外科療法小委員会
行うことを
推奨
行うことを
弱く推奨(提案)
推奨度決定不能 行わないことを
弱く推奨(提案)
行わないことを
推奨
0% 91%
(32/35)
3%
(1/35)
0% 6%
(2/35)

CQ35.

Ⅰ期非小細胞肺癌の根治的放射線治療における適切な照射法は何か?

推 奨
線量の集中性を高める高精度放射線照射技術を用いることが勧められる。

〔推奨の強さ:1,エビデンスの強さ:B,合意率:100%〕

解 説

 Ⅰ期非小細胞肺癌の放射線治療において肺門および縦隔に単独再発する確率は低いため1)2),肺門・縦隔への予防照射の意義は乏しく,SBRTや陽子線・炭素線照射などを用いて線量を局所に集中し,従来法より高い線量を照射する高精度放射線治療が一般的である。

 末梢型Ⅰ期肺癌に対する48Gy/4分割のSBRTではⅠA,ⅠB期(第7版)の3年生存率は各々83%,72%と報告されており13),国内14施設のSBRT症例の解析では,BED10>100Gyの照射を行い,かつ手術可能であった症例の5年生存率は70.8%と良好であった14)。本邦で行われた前向き試験(JCOG0403)では,ⅠA期に対する48Gy/4分割のSBRTを行い,手術可能例,不能例の3年生存率はそれぞれ76.5%,59.9%で,Grade 5の有害事象は認めなかったとしている15)。RTOG0236による60Gy/3分割のSBRTでは,局所制御率が98%と極めて高値であり,かつ致死的な有害事象もなかったとしている16)。中枢型肺癌の定義については未だ議論があるが,中枢型肺癌に対するSBRTの局所制御率は85%以上,BED3<210Gyでは治療関連死は1%以下,Grade 3~4の有害事象も9%以下と報告されている17)

 SBRTと通常分割照射を比較したランダム化比較試験として,SPACE試験とCHISEL試験の結果が報告されている。SPACE試験は,手術不能または手術拒否のⅠ期非小細胞肺癌患者を対象に,通常分割照射(70Gy/35分割)とSBRT(66Gy/3分割)を比較した。3年無病生存率は42%,3年生存率はそれぞれ59%,54%と有意差は認めなかったが,SBRTのほうが局所制御される傾向にあること,照射回数の少なさ,低い毒性により標準治療と考えるべきと結論付けられている18)。CHISEL試験では手術不能・拒否のⅠ期非小細胞肺癌において,通常分割照射(66Gy/33分割または50Gy/20分割)とSBRT(54Gy/3分割または48Gy/4分割)を比較し,SBRTのほうが良好な局所無再発率であった(HR 0.29)。OSもSBRTで有意に良好であった(HR 0.51)19)

 長期観察結果では,炭素線照射の局所制御率は94.7%であった20)。原病5年生存率,全生存率はそれぞれ75.7%,50%で,Grade 3以上の有害事象はなかったとしている。また,陽子線照射による治療成績の報告では,24カ月の平均観察期間で,2年の局所無再発生存率が80%で,全生存率が84%であり,晩期有害事象も軽度であったとしている21)。2004~13年に国内の陽子線治療全施設で施行した669例(手術可能351例,不適応294例,不明24例)について解析した結果,3年の全生存率,無増悪生存率,局所制御率はそれぞれ,79.5%,64.1%,89.8%であった22)。また,手術可能例の3年全生存率は86.7%であったが,手術不適応症例は70.6%と予後不良であった。同様に,重粒子線治療に関しては手術不適応の139例を含む306例に関する遡及的解析では,3年の全生存率,無増悪生存率,局所制御率はそれぞれ,83.6%,69.4%,88.6%であり23),手術可能例の3年全生存率が90%,手術不適応症例が76%であった(P<0.01)。一方,Ⅰ期非小細胞肺癌に対して粒子線治療(炭素線・陽子線治療)による線量増加や線量の集中性を高めた照射法はSBRTと同等の治療成績であったという報告があり24),X線治療に対する優位性についてのエビデンスは乏しいが,局所制御率を高める方法として検討されるべき治療法と考えられる。ただし,本邦では肺癌に対する粒子線治療は保険診療としては認められておらず,先進医療として行われている。

 以上より,Ⅰ期非小細胞肺癌の照射法として,従来の通常分割照射と比較し,線量を局所に集中し高い線量を照射する高精度放射線治療に有用性があり,総合的評価では行うよう強く推奨(1で推奨)できると判断した。エビデンスの強さはBとした。下記に,推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

投票者の所属委員会:放射線治療小委員会
行うことを
推奨
行うことを
弱く推奨(提案)
推奨度決定不能 行わないことを
弱く推奨(提案)
行わないことを
推奨
100%
(8/8)
0% 0% 0% 0%
引用文献
1)
Rowell NP, Williams CJ. Radical radiotherapy for stage I/II non-small cell lung cancer in patients not sufficiently fit for or declining surgery(medically inoperable): a systematic review. Thorax. 2001; 56(8): 628-38.
2)
Sibley GS. Radiotherapy for patients with medically inoperable Stage I nonsmall cell lung carcinoma: smaller volumes and higher doses--a review. Cancer. 1998; 82(3): 433-8.
3)
Qiao X, Tullgren O, Lax I, et al. The role of radiotherapy in treatment of stage I non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2003; 41(1): 1-11.
4)
Morita K, Fuwa N, Suzuki Y, et al. Radical radiotherapy for medically inoperable non-small cell lung cancer in clinical stage I: a retrospective analysis of 149 patients. Radiother Oncol. 1997; 42(1): 31-6.
5)
Dudani S, Zhu X, Yokom DW, et al. Radical Treatment of Stage II Non-small-cell Lung Cancer With Nonsurgical Approaches: A Multi-institution Report of Outcomes. Clin Lung Cancer. 2018; 19(1): e11-e18.
6)
Tyldesley S, Boyd C, Schulze K, et al. Estimating the need for radiotherapy for lung cancer: an evidence-based, epidemiologic approach. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 49(4): 973-85.
7)
Chang JY, Senan S, Paul MA, et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage I non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two randomised trials. Lancet Oncol. 2015; 16(6): 630-7.
8)
Hamaji M, Chen F, Matsuo Y, et al. Video-assisted thoracoscopic lobectomy versus stereotactic radiotherapy for stage I lung cancer. Ann Thorac Surg. 2015; 99(4): 1122-9.
9)
Shirvani SM, Jiang J, Chang JY, et al. Lobectomy, sublobar resection, and stereotactic ablative radiotherapy for early-stage non-small cell lung cancers in the elderly. JAMA Surg. 2014; 149(12): 1244-53.
10)
Eba J, Nakamura K, Mizusawa J, et al; Lung Cancer Surgical Study Group and the Radiation Therapy Study Group of the Japan Clinical Oncology Group. Stereotactic body radiotherapy versus lobectomy for operable clinical stage IA lung adenocarcinoma: comparison of survival outcomes in two clinical trials with propensity score analysis(JCOG1313-A). Jpn J Clin Oncol. 2016; 46(8): 748-53.
11)
Matsuo Y, Chen F, Hamaji M, et al. Comparison of long-term survival outcomes between stereotactic body radiotherapy and sublobar resection for stage I non-small-cell lung cancer in patients at high risk for lobectomy: A propensity score matching analysis. Eur J Cancer. 2014; 50(17): 2932-8.
12)
Port JL, Parashar B, Osakwe N, et al. A propensity-matched analysis of wedge resection and stereotactic body radiotherapy for early stage lung cancer. Ann Thorac Surg. 2014; 98(4): 1152-9.
13)
Nagata Y, Takayama K, Matsuo Y, et al. Clinical outcomes of a phase I/II study of 48Gy of stereotactic body radiotherapy in 4 fractions for primary lung cancer using a stereotactic body frame. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 63(5): 1427-31.
14)
Onishi H, Shirato H, Nagata Y, et al. Hypofractionated stereotactic radiotherapy(HypoFXSRT)for stage I non-small cell lung cancer: updated results of 257 patients in a Japanese multi-institutional study. J Thorac Oncol. 2007; 2(7 Suppl 3): S94-100.
15)
Nagata Y, Hiraoka M, Shibata T, et al. Prospective Trial of Stereotactic Body Radiation Therapy for Both Operable and Inoperable T1N0M0 Non-Small Cell Lung Cancer: Japan Clinical Oncology Group Study JCOG0403. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015; 93(5): 989-96.
16)
Timmerman R, Paulus R, Galvin J, et al. Stereotactic body radiation therapy for inoperable early stage lung cancer. JAMA. 2010; 303(11): 1070-6.
17)
Senthi S, Haasbeek CJ, Slotman BJ, et al. Outcomes of stereotactic ablative radiotherapy for central lung tumours: a systematic review. Radiother Oncol. 2013; 106(3): 276-82.
18)
Nyman J, Hallqvist A, Lund JÅ, et al. SPACE - A randomized study of SBRT vs conventional fractionated radiotherapy in medically inoperable stage I NSCLC. Radiother Oncol. 2016; 121(1): 1-8.
19)
Ball D, Mai T, Vinod S, et al. MA 13.07 A Randomized Trial of SABR vs Conventional Radiotherapy for Inoperable Stage I Non-Small Cell Lung Cancer: TROG09.02(CHISEL). J Thorac Oncol. 2017; 12(11): S1853.
20)
Miyamoto T, Baba M, Yamamoto N, et al. Curative treatment of Stage I non-small-cell lung cancer with carbon ion beams using a hypofractionated regimen. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007; 67(3): 750-8.
21)
Nihei K, Ogino T, Ishikura S, et al. High-dose proton beam therapy for Stage I non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006; 65(1): 107-11.
22)
Ohnishi K, Harada H, Nakamura N, et al. P2.05-005 Proton Beam Therapy for Early Stage Lung Cancer: A Multi-Institutional Retrospective Study in Japan. J Thorac Oncol. 2017; 12(11): S2405.
23)
Shioyama Y, Yamamoto N, Saitoh JI, et al. Multi-institutional Retrospective Study of Carbon Ion Radiation Therapy for Stage I Non-Small Cell Lung Cancer: Japan Carbon Ion Radiation Oncology Study Group. Int J Radiat Oncol. 2016; 96(2): S10.
24)
Grutters JP, Kessels AG, Pijls-Johannesma M, et al. Comparison of the effectiveness of radiotherapy with photons, protons and carbon-ions for non-small cell lung cancer: a meta-analysis. Radiother Oncol. 2010; 95(1): 32-40.
このページの先頭へ