文献検索期間

• 1990年1月1日から2017年12月31日

文献検索方法

• キーワード：malignant pleural mesothelioma/pathology OR malignant pleural mesothelioma/cytology
• 委員がPubMedを用いて検索し，各CQにおいて採用を検討した。

採択方法

• 文献はメタアナリシス，第Ⅲ相試験，第Ⅱ相試験を中心に抽出した。なお，論文化されていない重要な学会報告は上記以外でも採用した。
• これ以前の文献でも，今回の改訂に際し重要と考えられたものについては採用としている。

　中皮腫以外の腫瘍でも画像上中皮腫のように発育することがあり^1），また，早期の中皮腫は胸水のみを認めるため，反応性病変と鑑別することができない。したがって，組織診断を行い，病理学的に中皮腫であることを確認する必要がある^2）。

　以上より，エビデンスの強さはD，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　154例の胸膜病変の迅速診断を固定標本で診断した結果と比較した論文^3）によると，確定診断された症例のうち，1例は迅速組織診で悪性と診断されたが，永久標本による診断は胸膜炎であった。4例は迅速組織診で良性と診断されたが，永久標本による診断は悪性であった。これらの誤診例のうち，3例は迅速時のサンプリングエラーであった。その組織型は扁平上皮癌1例，腺癌1例，二相型中皮腫1例であった。1例は腺腔形成を認めたが少量であり脂肪組織への浸潤もなく，悪性とは診断できなかった。迅速組織診では7例（4.5％）で診断が確定できなかった。診断が確定できなかった7例のうち，4例は中皮腫であった（上皮型2例，肉腫型1例，線維形成性1例）。線維形成型中皮腫は膠原線維の増生が強く細胞密度が低い部分が採取され，他の中皮腫は表面のみの病変で浸潤を評価できなかった。2例は転移性癌，1例は胸膜炎であった。この検討は中皮腫を31例含むため，26例（84％）は悪性と診断できたと考えられる。

　以上より，エビデンスの強さはD，また総合的評価では行わないよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

• a．中皮腫の71％の症例が体腔液細胞診で診断できたが，生検のほうが体腔液の細胞診による診断より診断率が高かったとの報告がある^4）。腹水細胞診で診断がつかず，病理解剖で腹膜中皮腫の診断がついたとの報告もある^5）。一方，体腔液細胞診にBAP1^6），EZH2などの免疫染色^7）を応用し，癌腫や中皮腫の診断が可能であったとする論文もある。

  　細胞診で中皮腫と診断された場合，上皮型中皮腫と二相型中皮腫が含まれる。二相型中皮腫は上皮型中皮腫に比べると予後が不良である。しかし，細胞診だけで中皮腫と診断された症例は組織診で上皮型中皮腫と診断された症例と同様の予後で，組織診で二相型中皮腫や肉腫型中皮腫と診断された症例よりも予後が良好であった^8）。

  　しかし，2018年に発表されたASCOのガイドラインによると，胸水を認めて症状がある場合には，胸水細胞診を行うべきであるが，化学療法が行われる場合は，胸腔鏡により生検を行うことが強く推奨されると記載されている^9）。2018年に発表されたBTSのガイドラインによると，中皮腫において体腔液細胞診で診断できる割合は16～73％と幅があり，これは細胞診断医の経験による。

• b．施設によっては，セルブロックでp16のホモ接合性欠失を検討しており，このことにより診断精度が向上すると記載されている^10）。IMIGの中皮腫病理診断ガイドラインにも細胞診スメアあるいはセルブロックに免疫染色と分子生物学的技法を加えることにより診断精度が向上すると記載されている^2）。

  　体腔液における中皮腫の細胞診所見に関しては，Hjerpe Aらの報告がある^11）。

  　したがって，体腔液細胞診により中皮腫と診断するためには，セルブロック法などにより，p16のホモ接合性欠失の検討やBAP1 lossの検討を追加することが推奨される。

• 　　以上より，エビデンスの強さはD，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　WHO分類は中皮腫を上皮型中皮腫，二相型中皮腫，肉腫型中皮腫に分類する。組織型により予後が異なる^12）13）。

　また，上皮型胸膜中皮腫でMyxoid/microcystic subtypeは予後が良好である^14）。上皮型腹膜中皮腫をsolid patternとそれ以外に分けると，solid patternは予後が不良である^15）。

　以上より，エビデンスの強さはD，また総合的評価では中皮腫の分類にWHO分類を用いることを強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　組織学的に，上皮型中皮腫と反応性中皮過形成の鑑別は，腫瘍細胞による壁側胸膜・胸壁の脂肪組織や骨格筋層への浸潤または臓側胸膜・肺への浸潤が確認された場合にのみ可能だとされてきた^2）。両者の細胞異型の程度は時に類似し，過形成においても表層部では間質浸潤様所見を呈し得るからである。しかし，近年の分子生物学的検討から，FISHによるp16のホモ接合性欠失の検出と，免疫組織化学によるBAP1蛋白の核からの消失（BAP1 loss）の検出は，上皮型中皮腫と反応性中皮過形成の鑑別において特異度100％である^2）16）。また両者の併用により診断感度が上がる^{10）16）17）}。この考えに基づいてmesothelioma in situの概念も見直されつつあり，表面を覆う1層の中皮細胞に上記のいずれかの変化が確認された場合には，病変をmesothelioma in situとして捉えることが提唱されている^18）。

　以上より，エビデンスの強さはD，また総合的評価では腫瘍細胞の脂肪組織への浸潤，あるいはp16ホモ接合性欠失，BAP1 lossの有無を検討することを強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　線維形成型中皮腫は，密な膠原線維性組織とその線維間に疎に存在する紡錘形の中皮腫細胞が特徴である。異型はあっても弱いのが一般的で，線維性胸膜炎（特に表層で器質化を伴う炎症）では核がやや腫大した紡錘形の反応性中皮細胞を伴うことが多いので，鑑別が難しい。胸膜炎ではzonationと呼ばれる所見〔胸膜の胸腔側（特に炎症性滲出物直下）では肉芽組織形成を伴って細胞密度が高く，深部（胸壁側）にいくにしたがって線維化が優勢となり細胞密度が低くなる〕が特徴的だが，線維形成型中皮腫では認められない^2）。また，胸膜炎では特に胸腔側で，毛細血管の発達がよく，胸膜表面に対して直交するように増生するが，線維形成型中皮腫では毛細血管の増生はさほど目立たない。一方で，線維形成型中皮腫では一部に細胞密度の高い部分が結節様に認められることがあるが（cellular stromal nodules），胸膜炎ではみられない^2）。脂肪組織まで浸潤する紡錘形中皮細胞が認められれば，線維形成型中皮腫の診断を支持するが，この際には，サイトケラチンの免疫染色が有用である。ただし，いわゆるfake fatと呼ばれるアーチファクトへの注意も必要である。これは線維成分の固定時の収縮のために，脂肪細胞様の空隙が線維間に生じてしまうことを指す。これを脂肪浸潤と間違わないようにしなければならない。一般的に，真の脂肪浸潤の際には腫瘍細胞は多少なりとも下向きに増殖するが，fake fatの際には細胞は胸膜表面と平行に分布する^2）。

　線維形成型中皮腫を含む肉腫型中皮腫においてはp16のホモ接合性欠失が高頻度（90～100％）に認められるが，線維性胸膜炎では認められず（特異度100％），両者の鑑別にp16 FISHは有用である^2）19）。

　以上より，エビデンスの強さはD，また総合的評価ではZonationやp16ホモ接合性欠失の有無を検討することを強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　肉腫型中皮腫と肉腫様癌は組織像が類似しているため，病理所見だけで診断することはできず，免疫組織化学的染色を検討する。胸膜病変であり，サイトケラチンが陽性で，中皮マーカーが2種以上陽性，癌腫マーカーが2種以上陰性ならば肉腫型中皮腫と診断する^20）。CAM5.2，CK AE1/AE3などのサイトケラチンが陽性で，中皮マーカー，癌腫マーカーのいずれも陰性である場合は，免疫組織化学的染色でも鑑別はできない^21）。この場合，病変の主座が胸膜にあれば肉腫型中皮腫，肺内にあれば紡錘細胞癌あるいは多形癌の可能性がある。CAM5.2，CK AE1/AE3などのサイトケラチンも陰性で，中皮マーカー，癌腫マーカーも陰性である場合は，肉腫の可能性もあり，その鑑別が必要である。

　以上より，エビデンスの強さはD，また総合的評価では病理所見のみならず，臨床情報や画像所見とともに判断することを弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　滑膜肉腫synovial sarcomaは，特異的な染色体相互転座t（X；18）（p11.2；q11.2）によって融合遺伝子SS18-SSXを形成する間葉系紡錘形細胞肉腫であると定義される。胸膜に生じるものは単相型が多く，その組織学的パターンは肉腫型中皮腫と時に類似し，免疫組織化学も共通点が多い^22）。滑膜肉腫の診断にとって，FISHまたはRT-PCRにてt（X；18）（p11.2；q11.2）を検出することがいわゆるゴールドスタンダード^23）であり，肉腫型中皮腫においてはこの転座は認められない^24）。肉腫型中皮腫ではp16のホモ接合性欠失が高頻度（90～100％）に認められるが^2）19），一方，滑膜肉腫ではみられない^25）。

　以上より，エビデンスの強さはC，また総合的評価ではFISHまたはRT-PCRで融合遺伝子SS18-SSXの形成を検出することを強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　基本的にp16のホモ接合性欠失の存在は，腫瘍の中皮細胞起源が確認された際には，その良悪性の鑑別（悪性中皮腫vs反応性中皮過形成）に有効で，その際の特異度は100％である^2）16）。一方，中皮腫に限らず種々の悪性腫瘍でp16のホモ接合性欠失が認められるので，腫瘍間の鑑別診断には（ごく限られた場合を除けば）有効ではない。例えば中皮腫と最も鑑別すべき非小細胞肺癌においても30～60％にp16のホモ接合性欠失が認められる^26）。

　以上より，エビデンスの強さはD，また総合的評価ではFISHによるp16のホモ接合性欠失の存在のみで診断しないよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　BAP1 lossは，p16のホモ接合性欠失と同様に，腫瘍の中皮細胞起源が確認された際には，その良悪性の鑑別（悪性中皮腫vs反応性中皮過形成）に有効で，その際の特異度は100％である^16）27）。さらにp16のホモ接合性欠失とは違って，他臓器の癌から胸膜への転移と中皮腫との鑑別においても有用である^28）。胸膜中皮腫では60％前後にBAP1 lossを認めるが，肺癌ではわずか2％程度しかみられない^28）。しかし，淡明細胞型腎細胞癌やぶどう膜メラノーマ，管内胆管癌では比較的高率にBAP1 lossが認められるので，このような領域に腫瘍が存在する場合には注意を要する^{29）～31）}。肉腫におけるBAP1 lossに関しては，現時点ではまとまった報告がない。

　以上より，エビデンスの強さはD，また総合的評価ではBAP1 lossの存在のみで診断しないよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。