Ⅱ.治 療
3
薬物療法
文献検索と採択
- 文献検索期間
-
- 1980年1月1日から2019年12月31日
- 文献検索方法
-
- 2018年版のガイドラインで検索された1980年1月1日から2017年12月31日の期間の文献に加えて,今回,国際医学情報センターの協力を得て,新たに以下のキーワードで2018年1月1日から2019年12月31日の期間に出版された論文を検索した。
- 検索式(検索日:2020年4月30日)
- CQ14,15,18,19,20
-
#1 Thymic epithelial tumor OR Thymic epithelial neoplasm OR Thymoma OR Thymic carcinoma OR T Thymic cancer OR Thymic carcinoid OR Thymic neuroendocrine tumor OR Thymic neuroendocrine carcinoma #2 Stage Ⅳ OR Stage 4 OR Recurrence OR Recurrent OR Relapse #3 Drug therapy OR Chemotherapy OR Pharmacotherapy OR Systemic Therapy OR Carboplatin OR CBDCA OR Anthracycline OR Adriamycin OR Doxorubicin OR Amrubicin OR Molecular target therapy OR c-KIT OR Imatinib OR VEGFR OR PDGFR OR Sunitinib #4 #1 AND #2 AND #3
- CQ16,21
-
#1 Thymic epithelial tumor OR Thymic epithelial neoplasm OR Thymoma OR Thymic carcinoma OR T Thymic cancer OR Thymic carcinoid OR Thymic neuroendocrine tumor OR Thymic neuroendocrine carcinoma #2 Resistant to chemotherapy OR Chemoresistant #3 Drug therapy OR Chemotherapy OR Pharmacotherapy OR Systemic Therapy #4 #1 AND #2 AND #3
- CQ17,22
-
#1 Thymic epithelial tumor OR Thymic epithelial neoplasm OR Thymoma OR Thymic carcinoma OR T Thymic cancer OR Thymic carcinoid OR Thymic neuroendocrine tumor OR Thymic neuroendocrine carcinoma #2 Locally advanced OR Unresectable OR Non-resectable OR Inoperable #3 Preoperative OR Induction #4 Drug Therapy OR Chemotherapy OR Pharmacotherapy OR Systemic Therapy OR Radiotherapy OR Radiation OR Irradiation OR Chemoradiation OR Chemoradiotherapy #5 #1 AND #2 AND #3 AND #4
- 採択方法
-
- 胸腺上皮性腫瘍を含む薬物療法の文献に限り,Review文献は除外した。
- 上記条件以外のもので,必要と判断したものは採用した。
- 3-1
- 胸腺腫に対する薬物療法
CQ14.
臨床病期Ⅳ期または再発胸腺腫に対して,薬物療法は勧められるか?
- 推 奨
- 薬物療法を行うよう推奨する。
〔推奨の強さ:1,エビデンスの強さ:D,合意率:100%〕
根治切除が不能な臨床病期Ⅳ期または再発胸腺腫が対象となる。これまでに根治切除が不能な臨床病期Ⅳ期または再発胸腺腫を対象とした薬物療法の臨床試験では希少癌のためランダム化比較試験はされておらず,エビデンスの程度の低い少数例による第Ⅱ相試験や後方視的研究による報告のみとなっている。このため,薬物療法を行うことで予後をどれくらい改善できるかは不明である1)〜8)。さらに本邦では保険適用となる抗癌剤はない。しかしこれまでの報告では薬物療法では比較的高いORRが示されており,薬物療法により,少なくとも症状緩和の効果は期待できる。
以上より,エビデンスの強さはD,また総合的評価ではPS 0-2など全身状態良好な症例では薬物療法を行うことを強く推奨(1で推奨)できると判断した。下記に,推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。
行うことを 推奨 |
行うことを 弱く推奨(提案) |
推奨度決定不能 | 行わないことを 弱く推奨(提案) |
行わないことを 推奨 |
---|---|---|---|---|
100% (17/17) |
0% | 0% | 0% | 0% |
CQ15.
臨床病期Ⅳ期または再発胸腺腫に対して,シスプラチンとアンスラサイクリン系抗癌薬の併用療法は勧められるか?
- 推 奨
- シスプラチンとアンスラサイクリン系抗癌薬の併用療法を行うことを推奨する。
〔推奨の強さ:1,エビデンスの強さ:D,合意率:100%〕
本邦および海外より報告された胸腺腫に対する薬物療法は主にアンスラサイクリン系を基軸とした併用療法が多い(エビデンスの強さはD)。シスプラチンとアンスラサイクリン系を用いた薬物療法は,ADOC療法1),PAC療法2),CODE療法3),CAMP療法4)5)などが報告され,ORRは70〜92%(平均75%)であった。一方,アンスラサイクリン系を用いない治療法では,VIP療法6),カルボプラチンとパクリタキセル療法7),シスプラチンとエトポシド療法8)が報告されており,ORRは35〜52%(平均40%)であった。いずれも,エビデンスの程度が低い少数例による第Ⅱ相試験や後方視的な研究であり,プラチナ系およびアンスラサイクリン系併用療法と,プラチナ系および非アンスラサイクリン併用療法を比較するとアンスラサイクリン系のほうが良好な傾向がみられている。
以上より,エビデンスの強さはD,また総合的評価としては可能な症例ではシスプラチンとアンスラサイクリン系を含むレジメンを行うよう強く推奨する(1で推奨)と判断した。下記に,推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。
行うことを 推奨 |
行うことを 弱く推奨(提案) |
推奨度決定不能 | 行わないことを 弱く推奨(提案) |
行わないことを 推奨 |
---|---|---|---|---|
100% (17/17) |
0% | 0% | 0% | 0% |
CQ16.
一次治療に不応となった胸腺腫に対して,薬物療法は勧められるか?
- 推 奨
- 薬物療法を行うよう提案する。
〔推奨の強さ:2,エビデンスの強さ:D,合意率:76%〕
既治療胸腺腫への薬物療法に関してはペメトレキセド9)やアムルビシン10),オクトレオチド11)12)といった薬物療法が報告されている。ペメトレキセドは症例数が少ないが前向き第Ⅱ相試験でORR 27%,無増悪生存期間中央値12.1カ月および全生存期間中央値46.4カ月と一定の有用性が示唆されている。オクトレオチドについてはオクトレオチド・シンチグラフィーで腫瘍部位に集積またはカルチノイド症候群の症状があるケースの一部で有用性が報告されており,該当する症例においては考慮してもよい。以上のように少数例の報告ではあるが,有用性の報告もあることから薬物療法を行うことを提案する。下記に,推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。
行うことを 推奨 |
行うことを 弱く推奨(提案) |
推奨度決定不能 | 行わないことを 弱く推奨(提案) |
行わないことを 推奨 |
---|---|---|---|---|
12% (2/17) |
76% (13/17) |
12% (2/17) |
0% | 0% |
CQ17.
局所進行胸腺腫に対して,術前化学療法は勧められるか?
- 推 奨
- 術前化学療法を行うよう提案する。
〔推奨の強さ:2,エビデンスの強さ:D,合意率:88%〕
局所進行胸腺腫に対しては少数例の試みではあるが,様々な術前化学療法が行われ,良好なORRと完全切除率が報告されている13)〜16)。局所進行胸腺腫および胸腺癌に対する術前化学療法の効果を検討した第Ⅱ相試験では,術前化学療法としてCAMP療法を受けた22例中17例(77%)で奏効を認めた(CR 3例,PR 14例)。そのうち,21例が手術を受け16例では完全切除,5例では非完全切除であった4)。いずれもエビデンスの程度が低い少数例による第Ⅱ相試験や後方視的研究であるが,比較的高い完全切除率が示されている。
以上より,エビデンスの強さはD,また総合的評価では局所進行胸腺腫に対しては主に化学療法を術前治療として行うことを弱く推奨(2で推奨)できると判断した。下記に,推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。
行うことを 推奨 |
行うことを 弱く推奨(提案) |
推奨度決定不能 | 行わないことを 弱く推奨(提案) |
行わないことを 推奨 |
---|---|---|---|---|
12% (2/17) |
88% (15/17) |
0% | 0% | 0% |
- 3-2
- 胸腺癌に対する薬物療法
CQ18.
臨床病期Ⅳ期または再発胸腺癌に対して,薬物療法は勧められるか?
- 推 奨
- 薬物療法を行うよう推奨する。
〔推奨の強さ:1,エビデンスの強さ:D,合意率:100%〕
胸腺癌に対する薬物療法は胸腺腫よりもさらに報告数が少なく,胸腺腫に準じたレジメンが主に用いられてきた。最近は胸腺癌に限定して行われた研究も報告されているが,多くが少数例の第Ⅱ相試験か後方視的な研究であり薬物療法のエビデンスは乏しい7)17)。しかし,ORRは約22〜36%と一定の効果はみられており,PS 0-2の全身状態良好な症例では薬物療法を行うことが勧められる。
以上より,エビデンスの強さはD,また総合的評価では行うよう強く推奨(1で推奨)できると判断した。下記に,推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。
行うことを 推奨 |
行うことを 弱く推奨(提案) |
推奨度決定不能 | 行わないことを 弱く推奨(提案) |
行わないことを 推奨 |
---|---|---|---|---|
100% (17/17) |
0% | 0% | 0% | 0% |
CQ19.
臨床病期Ⅳ期または再発胸腺癌に対して,カルボプラチンとパクリタキセルまたはアムルビシンの併用療法は勧められるか?
- 推 奨
- カルボプラチンとパクリタキセルまたはアムルビシンの併用療法を行うよう提案する。
〔推奨の強さ:2,エビデンスの強さ:D,合意率:88%〕
胸腺腫と異なり,胸腺癌においてはアンスラサイクリン系と非アンスラサイクリン系レジメンとの間に奏効率については大きな差はなくキードラッグはプラチナ製剤と考えられている。カルボプラチンとパクリタキセル併用療法は複数の海外および本邦からの第Ⅱ相試験においてORR 22〜36%と比較的良好であることが報告されている7)17)。また,本邦から報告されたカルボプラチンとアムルビシンの併用療法の第Ⅱ相試験では未治療例ではORR 30%,無増悪生存期間中央値7.6カ月と報告されており,治療選択肢の1つと考えられる18)。
以上より,エビデンスの強さはD,また総合的評価では行うことを弱く推奨(2で推奨)できると判断した。下記に,推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。
行うことを 推奨 |
行うことを 弱く推奨(提案) |
推奨度決定不能 | 行わないことを 弱く推奨(提案) |
行わないことを 推奨 |
---|---|---|---|---|
12% (2/17) |
88% (15/17) |
0% | 0% | 0% |
CQ20.
臨床病期Ⅳ期または再発胸腺癌に対して,レンバチニブを除く分子標的薬は勧められるか?※改訂(ver.1.1)
- 推 奨
- レンバチニブを除く分子標的薬を行わないよう推奨する。
〔推奨の強さ:1,エビデンスの強さ:D,合意率:100%〕
胸腺癌ではc-KIT発現は73〜86%と高頻度ではあるが,c-KIT遺伝子変異は10%未満であり,c-KIT阻害薬であるイマチニブは臨床試験でも奏効を示していない19)。c-KITやVEGFR,PDGFRなどマルチターゲット阻害薬であるスニチニブは既治療胸腺癌に対する第Ⅱ相試験でPR 26%(6/23),SD 65%(15/23)と報告された20)。またmTOR阻害薬であるエベロリムスは既治療胸腺癌に対する第Ⅱ相試験でPR 10.5%(2/19),DCR 77.8%と報告されている21)。しかし,いずれも少数例での報告であり,推奨できる治療はない。なお,レンバチニブについては,CQ21を参照のこと。
以上より,エビデンスの強さはD,また総合的評価では胸腺癌に対する分子標的薬の使用は行わないよう強く推奨(1で推奨)できると判断した。下記に,推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。
*ただし,2021年3月にレンバチニブが胸腺癌切除不能な胸腺癌に対し,効能効果が追加されたことから本CQではレンバチニブを除いた。
行うことを 推奨 |
行うことを 弱く推奨(提案) |
推奨度決定不能 | 行わないことを 弱く推奨(提案) |
行わないことを 推奨 |
---|---|---|---|---|
0% | 0% | 0% | 0% | 100% (14/14) |
CQ21.
一次治療に不応となった胸腺癌に対して,レンバチニブや細胞傷害性抗癌剤は勧められるか?※改訂(ver.1.1)
- 推 奨
- レンバチニブや細胞傷害性抗癌剤(S-1, アムルビシン,ペメトレキセド)を行うよう推奨する。
〔推奨の強さ:1,エビデンスの強さ:C,合意率:86%〕
一次治療不能となった胸腺癌単独もしくは胸腺腫を含めた胸腺上皮性腫瘍への薬物療法については,前向き第Ⅱ相試験がいくつか報告されている。
本邦で実施された既治療胸腺癌に対するレンバチニブの第Ⅱ相試験(REMORA試験)では奏効率38.1%,病勢制御率95.2%と非常に有望な効果が示され22),適応拡大を受けた。
また,米国にてペメトレキセド9),アムルビシン10),本邦からはテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウムの第Ⅱ相試験23)が実施され,既治療胸腺癌への奏効率はそれぞれ9%,11%および30.8%であった。
以上より,エビデンスの強さはC,また総合的評価では一次治療不能になった胸腺癌への薬物療法として行うことを推奨(1で推奨)できると判断した。下記に,推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。
行うことを 推奨 |
行うことを 弱く推奨(提案) |
推奨度決定不能 | 行わないことを 弱く推奨(提案) |
行わないことを 推奨 |
---|---|---|---|---|
86% (12/14) |
14% (2/14) |
0% | 0% | 0% |
CQ22.
局所進行胸腺癌に対して,術前化学療法は勧められるか?
- 推 奨
- 薬物療法または化学放射線療法を術前治療として行うよう提案する。
〔推奨の強さ:2,エビデンスの強さ:D,合意率:100%〕
局所進行胸腺癌に対しては少数例の試みではあるがいくつかの術前化学療法が行われ,良好なORRと完全切除率が報告されている13)〜16)24)。
局所進行胸腺腫および胸腺癌に対する術前導入化学放射線療法の効果を前向きに検討した第Ⅱ相試験では,施行した22例中21例が術前化学療法を完遂し,17例(77%)で完全切除することができた16)。また術前化学療法としてシスプラチンとドセタキセルを行った第Ⅱ相試験では完全切除率が19例中15例(79%)であった24)。これらの報告はいずれも,エビデンスの程度が低い少数例による第Ⅱ相試験や後方視的な報告であるが,比較的高い奏効率と完全切除率が報告されている。
以上より,エビデンスの強さはD,また総合的評価では局所進行胸腺癌に対しては薬物療法または化学放射線療法を術前治療として行うことを弱く推奨(2で推奨)できると判断した。下記に,推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。
行うことを 推奨 |
行うことを 弱く推奨(提案) |
推奨度決定不能 | 行わないことを 弱く推奨(提案) |
行わないことを 推奨 |
---|---|---|---|---|
0% | 100% (17/17) |
0% | 0% | 0% |
- レジメン
- 胸腺腫・胸腺癌に対する薬物療法
レジメン名 | 治療薬剤 | 治療期間 |
---|---|---|
ADOC1) | アドリアシン40 mg/m2(day 1),シスプラチン50 mg/m2(day 1),ビンクリスチン0.6 mg/m2(day 2 or day 3),シクロホスファミド700 mg/m2(day 4) | 3週毎 |
PAC2) | シスプラチン50 mg/m2(day 1),ドキソルビシン50 mg/m2(day 1),シクロホスファミド500 mg/m2(day 1) | 3週毎 (最大4コース) |
VIP6) | シスプラチン20 mg/m2(day 1-4),エトポシド75 mg/m2(day 1-4),イホスファミド1,200 mg/m2(day 1-4) | 3週毎 (最大4コース) |
CAMP(Kim)4) | シクロホスファミド700 mg/m2(day 1),シスプラチン30 mg/m2(day 1-3),ドキソルビシン20 mg/m2(day 1-3),プレドニゾロン100 mg/日(day 1-5) | 3週毎 |
CAMP(Yokoi)5) | シスプラチン20 mg/m2(day 1-4),ドキソルビシン40 mg/m2(day 1),メチルプレドニゾロン1,000 mg/日(day 1-4)+500 mg/日(day 5, 6) | 3~4週毎 |
CP7)* | カルボプラチン(AUC=6),パクリタキセル200 mg/m2 | 3週毎 (最大6コース) |
CODE3) | シスプラチン25 mg/m2(毎週),ビンクリスチン1 mg/m2(第1,2,4,6,8週目),ドキソルビシン40 mg/m2+エトポシド80 mg/m2(day 1-3,第1,3,5,7,9週目) | 9週間 |
CBDCA+AMR10) | カルボプラチン(AUC=4),アムルビシン(35 mg/m2,day 1-3)(二次治療以降では30 mg/m2,day 1-3) | 3週毎 |
レンバチニブ22)* ※追加(ver.1.1) |
レンバチニブ 24mg/日 | 1日1回 |
S-123)* ※追加(ver.1.1) |
S-1 80-120mg/body,1日2回,day 1-28 | 6週毎 |
*胸腺癌に対し,効果・安全性が示されている
- 1)
- Fornasiero A, Daniele O, Ghiotto C, et al. Chemotherapy for invasive thymoma. A 13-year experience. Cancer. 1991; 68(1): 30-3.
- 2)
- Loehrer PJ Sr, Kim K, Aisner SC, et al. Cisplatin plus doxorubicin plus cyclophosphamide in metastatic or recurrent thymoma: final results of an intergroup trial. The Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Southeastern Cancer Study Group. J Clin Oncol. 1994; 12(6): 1164-8.
- 3)
- Kunitoh H, Tamura T, Shibata T, et al; JCOG Lung Cancer Study Group. A phase-Ⅱ trial of dose-dense chemotherapy in patients with disseminated thymoma: report of a Japan Clinical Oncology Group trial(JCOG 9605). Br J Cancer. 2009; 101(9): 1549-54.
- 4)
- Kim ES, Putnam JB, Komaki R, et al. Phase Ⅱ study of a multidisciplinary approach with induction chemotherapy, followed by surgical resection, radiation therapy, and consolidation chemotherapy for unresectable malignant thymomas: final report. Lung Cancer. 2004; 44(3): 369-79.
- 5)
- Yokoi K, Matsuguma H, Nakahara R, et al. Multidisciplinary treatment for advanced invasive thymoma with cisplatin, doxorubicin, and methylprednisolone. J Thorac Oncol. 2007; 2(1): 73-8.
- 6)
- Loehrer PJ Sr, Jiroutek M, Aisner S, et al. Combined etoposide, ifosfamide, and cisplatin in the treatment of patients with advanced thymoma and thymic carcinoma: an intergroup trial. Cancer. 2001; 91(11): 2010-5.
- 7)
- Lemma GL, Lee JW, Aisner SC, et al. Phase Ⅱ study of carboplatin and paclitaxel in advanced thymoma and thymic carcinoma. J Clin Oncol. 2011; 29(15): 2060-5.
- 8)
- Giaccone G, Ardizzoni A, Kirkpatrick A, et al. Cisplatin and etoposide combination chemotherapy for locally advanced or metastatic thymoma. A phase Ⅱ study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol. 1996; 14(3): 814-20.
- 9)
- Gbolahan OB, Porter RF, Salter JT, et al. A phase Ⅱ study of pemetrexed in patients with recurrent thymoma and thymic carcinoma. J Thorac Oncol. 2018; 13(12): 1940-8.
- 10)
- Hellyer JA, Gubens MA, Cunanan KM, et al. Phase Ⅱ trial of single agent amrubicin in patients with previously treated advanced thymic malignancies. Lung Cancer. 2019; 137: 71-5.
- 11)
- Loehrer PJ Sr, Wang W, Johnson DH, et al; Eastern Cooperative Oncology Group Phase Ⅱ Trial. Octreotide alone or with prednisone in patients with advanced thymoma and thymic carcinoma: an Eastern Cooperative Oncology Group phase Ⅱ trial. J Clin Oncol. 2004; 22(2): 293-9.
- 12)
- Palmieri G, Montella L, Martignetti A, et al. Somatostatin analogs and prednisone in advanced refractory thymic tumors. Cancer. 2002; 94(5): 1414-20.
- 13)
- Venuta F, Rendina EA, Longo F, et al. Long-term outcome after multimodality treatment for stage Ⅲ thymic tumors. Ann Thorac Surg. 2003; 76(6): 1866-72.
- 14)
- Bretti S, Berruti A, Loddo C, et al; Piemonte Oncology Network. Multimodal management of stages Ⅲ-Ⅳa malignant thymoma. Lung Cancer. 2004; 44(1): 69-77.
- 15)
- Lucchi M, Ambrogi MC, Duranti L, et al. Advanced stage thymomas and thymic carcinomas: results of multimodality treatments. Ann Thorac Surg. 2005; 79(6): 1840-4.
- 16)
- Korst RJ, Bezjak A, Blackmon S, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy for locally advanced thymic tumors: a phase Ⅱ, multi-institutional clinical trial. J Thorac Cardiovasc Surg. 2014; 147(1): 36-44, 46. e1.
- 17)
- Hirai F, Yamanaka T, Taguchi K, et al; West Japan Oncology Group. A multicenter phase Ⅱ study of carboplatin and paclitaxel for advanced thymic carcinoma: WJOG4207L. Ann Oncol. 2015; 26(2): 363-8.
- 18)
- Inoue A, Sugawara S, Harada M, et al. Phase Ⅱ study of amrubicin combined with carboplatin for thymic carcinoma and invasive thymoma: North Japan Lung Cancer group study 0803. J Thorac Oncol. 2014; 9(12): 1805-9.
- 19)
- Giaccone G, Rajan A, Ruijter R, et al. Imatinib mesylate in patients with WHO B3 thymomas and thymic carcinomas. J Thorac Oncol. 2009; 4(10): 1270-3.
- 20)
- Thomas A, Rajan A, Berman A, et al. Sunitinib in patients with chemotherapy-refractory thymoma and thymic carcinoma: an open-label phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015; 16(2): 177-86.
- 21)
- Zucali PA, De Pas T, Palmieri G, et al. Phase Ⅱ study of everolimus in patients with thymoma and thymic carcinoma previously treated with cisplatin-based chemotherapy. J Clin Oncol. 2018; 36(4): 342-9.
- 22)
- Sato J, Satouchi M, Itoh S, et al. Lenvatinib in patients with advanced or metastatic thymic carcinoma(REMORA): a multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020; 21(6): 843-50.
- 23)
- Okuma Y, Goto Y, Ohyanagi F, et al. Phase Ⅱ trial of S-1 treatment as palliative-intent chemotherapy for previously treated advanced thymic carcinoma. Cancer Med. 2020; 9(20): 7418-27.
- 24)
- Park S, Ahn MJ, Ahn JS, et al. A prospective phase Ⅱ trial of induction chemotherapy with docetaxel/cisplatin for Masaoka stage Ⅲ/Ⅳ thymic epithelial tumors. J Thorac Oncol. 2013; 8(7): 959-66.