文献検索期間

• 2004年12月1日から2020年11月30日

文献検索方法

• キーワード：small-cell lung cancer, chemotherapy,（NOT non-small-cell lung cancer）
• 委員がPubMedを用いて検索し，2014年版からは医学図書館協会，2020年版からは国際医学情報センターの協力を得てより詳細な検索を行った。2021年版改訂は，下記の検索式で2020年版以降の検索を行い，各CQにおいて採用を検討した。

検索式（検索日：2021年2月10日）

#1	“Small Cell Lung Carcinoma/therapy”［Mesh］
#2	#1 AND（Extensive［TIAB］OR ED［TIAB］）
#3	（Small-Cell Lung Cancer＊［TIAB］OR Small Cell Lung Carcinoma＊［TIAB］OR SCLC［TIAB］）AND（extensive stage＊［TIAB］OR extensive disease＊［TIAB］ OR ED ［TIAB］）NOT（Non-Small-Cell Lung Cancer＊［TIAB］OR Nonsmall Cell Lung Cancer＊［TIAB］OR Non Small Cell Lung Carcinoma＊［TIAB］OR Nonsmall-Cell Lung Carcinoma＊［TIAB］OR NSCLC［TIAB］）
#4	#2 OR #3
#5	#4 AND 2019/12：2020/11［DP］
#6	#5 AND（JAPANESE［LA］OR ENGLISH［LA］）

採択方法

• 文献はメタアナリシス，第Ⅲ相試験，ランダム化比較第Ⅱ相試験を中心に抽出し，総説もしくは検索時点で日本における未承認薬を用いた試験は除外した。なお，治療リスクに関する重要な文献，論文化されていない重要な学会報告は上記以外でも採用した。
• これ以前の文献でも，今回の改訂に際し重要と考えられたものについては採用としている。

• a．EDに対して，1980年代以降CDDP＋ETP（PE）療法とのランダム化比較試験が行われた。2000年に報告されたCDDPを含む薬物療法とそれ以外との比較試験のメタアナリシスでは，CDDPを含むレジメンがORRおよび1年生存率が有意に高く，治療関連死には差を認めなかったとしている^1）。2000年以降，PS 0-2を対象とした，PE療法とDXR＋CPA＋ETP（ACE）療法との比較試験が実施され，ORR，OSに有意差はなく，ACE療法が有意に好中球減少，敗血症の割合が高かったことが示されていることから^2），世界的にはPE療法が標準治療と考えられてきた。

  　本邦で70歳以下のPS 0-2を対象とした，PE療法とCDDP＋CPT-11（PI）療法とのランダム化比較試験（JCOG9511試験）が行われ，PI療法が有意にOSを延長することが示された（中央値9.4カ月vs 12.8カ月，HR 0.60，95％CI：0.43-0.83，P＝0.002）^3）。その後，北米を中心にPE療法とPI療法との第Ⅲ相試験による追試が行われたが，各試験単独では両群間でOSに有意差を認めず，JCOG9511試験の結果を再現することはできなかった^4）～7）。しかしながら，これら第Ⅲ相試験を含むプラチナ製剤＋ETPとプラチナ製剤＋CPT-11とのランダム化比較試験のメタアナリシスでは，CPT-11群が有意にOSを延長し，PFSおよびORRもCPT-11群で改善する傾向にあることが示された^8）～10）。

  　また，PI療法もしくはPE療法とCDDP＋AMR（PA）療法とのランダム化比較試験が，本邦および中国で非劣性のデザインで行われ，PI療法に対してPA療法はOSの非劣性を証明することはできなかった（PI vs PA：中央値17.7カ月vs 15.0カ月，HR 1.43，95％CI：1.10-1.85）^11）。一方，PE療法に対しては，非劣性は証明されたものの両群のOSに有意差はなかった（PE vs PA：中央値10.3カ月vs 11.8カ月，HR 0.81，95％CI：0.63-1.03）^12）。

  　PI療法の特徴として血液毒性が軽度な一方，嘔吐，下痢の頻度が高いことが示されている^{8）～10）13）}。また，間質性肺炎を有する患者には禁忌とされている。そのため，下痢の発症が懸念される患者，間質性肺炎の発症が懸念される，もしくは間質性肺炎を合併している患者にはPE療法を行うよう勧められる。

  　以上より，進展型小細胞肺癌（PS 0-2，70歳以下）にはPI療法を行うよう推奨する。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

• b．一方，PE療法は世界的に標準とされるレジメンであるが，JCOG9511試験においてPI療法に劣り，複数のメタアナリシスでも同様の結果が認められている。

  　以上より，進展型小細胞肺癌（PS 0-2，70歳以下）にはPE療法を行うよう提案する。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

• a．1980年代以降CDDP＋ETP（PE）療法は小細胞肺癌の治療に頻用され，海外の第Ⅲ相試験では年齢制限なく臨床試験が行われていることが多い。本邦では75歳未満のPS 0-3の小細胞肺癌（LD，EDを含む）に対しPE療法とCPA＋DXR＋VCR（CAV）療法とCAV/PE交代療法を比較する第Ⅲ相試験が行われ，PE療法とCAV/PE療法のORRがCAV療法より有意に高く（PE 78％，CAV/PE 76％，CAV 55％，P＜0.005），毒性は許容範囲であった^14）。

  　以上より，進展型小細胞肺癌（PS 0-2，71歳以上）に対して，CDDPの一括投与が可能な場合にはPE療法を行うよう推奨する。エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

• 　　なお，CDDP＋CPT-11（PI）療法に関して，71歳以上の高齢者の小細胞肺癌に対する本邦のエビデンスは現時点では存在しない。しかしながら，本邦で行われたPS 0-2のEDに対する第Ⅲ相試験の結果，PIがPEに比べ有意にOSを延長することが示されたこと^3），ならびに本邦で行われた74歳までのPS 0-1の進行非小細胞肺癌を対象にCDDP＋CPT-11，CDDP＋GEM，CDDP＋VNR，CBDCA＋PTXの4群を比較する第Ⅲ相試験^15）の結果より毒性は許容範囲であることから，実地臨床ではPIが74歳までのEDに使用されることもある。

• b．本邦で，70歳以上のPS 0-2の高齢者および70歳未満のPS 3の患者を対象としたCBDCA＋ETP（CE）療法とsplit PE（SPE療法：CDDP 3日間分割投与）との第Ⅲ相試験（JCOG9702試験）が行われ，CE群でGrade 3/4の血小板減少がより多く認められた（CE 56％ vs SPE 16％，P＜0.01）が，ORR（73％ vs 73％），70歳以上かつPS 0-2のサブグループにおけるOS（中央値10.8カ月vs 10.1カ月）はほぼ同様であった^16）。

  　以上より，進展型小細胞肺癌（PS 0-2，71歳以上）に対して，CDDPの一括投与が困難な場合にはCE療法あるいはSPE療法を推奨する。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　PS 0-1のED症例を対象に，CBDCA＋ETP（CE療法）＋アテゾリズマブ（PD-L1阻害薬）後にアテゾリズマブ単剤での維持療法を行う群（併用群）とCE療法＋プラセボ（プラセボ群）を比較する第Ⅲ相試験（IMpower133試験）が行われた^17）。併用群はプラセボ群に対して，主要評価項目であるOSの有意な延長を認めた（12.3カ月vs 10.3カ月，HR 0.70，95％CI：0.54-0.91，P＝0.007）。また，副次評価項目であるPFSについても有意な延長を認めた（5.2カ月vs 4.3カ月，HR 0.77，95％CI：0.62-0.96，P＝0.02）。なお，本試験において用いられたプラチナ製剤はCBDCAであるが，プラセボ群のOS中央値は，既報告のCDDP＋ETP（PE療法）における9.1カ月～10.3カ月^3）～6）に劣らない結果であった。毒性についてGrade 3以上の皮疹（2％ vs 0％）やインフュージョンリアクション（2％ vs 0.5％）などの免疫関連の毒性が併用群において増加する傾向であることには留意する必要があるものの，肺臓炎（0.5％ vs 1％）を含め，全体として併用群におけるGrade 3以上の毒性の増加は認められなかった（56.6％ vs 56.1％）。また，同試験においてアテゾリズマブ併用群でQOLの維持および一部の指標で改善が示された^18）。

　さらに，PS 0-1のED症例を対象に，プラチナ製剤併用療法〔CDDP＋ETP（PE療法）またはCBDCA＋ETP（CE療法）〕＋デュルバルマブ（PD-L1阻害薬）後にデュルバルマブ単剤での維持療法を行う群（デュルバルマブ併用群），およびプラチナ製剤併用療法＋デュルバルマブ（PD-L1阻害薬）＋トレメリムマブ（CTLA-4阻害薬）後にデュルバルマブ単剤での維持療法を行う群（デュルバルマブ＋トレメリムマブ併用群）の有用性を，プラチナ製剤併用療法（化学療法群）と比較する第Ⅲ相試験（CASPIAN試験）が行われた^19）。OSの中間解析において，デュルバルマブ併用群は化学療法群に対して，主要評価項目であるOSの有意な延長を認めた（13.0カ月vs 10.3カ月，HR 0.73，95％CI：0.59-0.91，P＝0.0047）。なお，副次評価項目であるPFSは，HR 0.73（5.1カ月vs 5.4カ月，95％CI：0.65-0.94）であった。毒性について，甲状腺機能低下症（9％ vs 1％）や甲状腺機能亢進症（5％ vs 0％）などの免疫関連の毒性がデュルバルマブ併用群において増加する傾向であることには留意する必要があるものの，肺臓炎（2％ vs 3％）を含め，全体として併用群におけるGrade 3以上の毒性の増加は認められなかった（62％ vs 62％）。また，同試験においてデュルバルマブ併用群でQOLの維持および一部の指標で改善が示された^20）。

　以上より，進展型小細胞肺癌（PS 0-1）にはプラチナ製剤併用療法＋PD-L1阻害薬の併用治療を行うよう推奨する。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　なお，安全性の観点から現時点で前述したレジメン以外の併用療法は勧められない。詳細については，項末のレジメンを参照のこと。

　海外で行われた，PS 3を含めた2つの第Ⅲ相試験^21）22）（ただし，いずれもWHO PS 3）があり，PS 3に関しては小細胞肺癌に対する治療効果によってPSの改善が得られる可能性があれば薬物療法の対象になり得る。

　本邦で，70歳以上のPS 0-2の高齢者および70歳未満のPS 3の患者を対象としたCBDCA＋ETP（CE）療法とsplit PE（SPE療法：CDDP 3日間分割投与）との第Ⅲ相試験（JCOG9702試験）が行われ，CE群でGrade 3/4の血小板減少がより多く認められた（CE 56％ vs SPE 16％，P＜0.01）が，ORR（73％ vs 73％），70歳未満のPS 3のサブグループ解析におけるOS（中央値7.1カ月vs 6.9カ月）はほぼ同様であった^16）。しかし，この試験におけるPS 3の登録は8％（18/220例）にとどまることは留意すべきである。

　以上より，進展型小細胞肺癌（PS 3）に対してCE療法もしくはsplit PE療法を行うよう提案する。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　PS 4を含めた第Ⅲ相試験^22）はあるが，PS 4の割合は3％（9/339例）とごくわずかであり，かつ薬物療法同士の比較試験でありBSCとの比較試験ではない。したがって，この試験では薬物療法を勧められるかどうかのエビデンスにはならない。その他にPS 4を主たる対象とした前向き試験は行われておらず，むしろ毒性を考慮すべきPS 4に関するエビデンスはないのが現状である。

　以上より，進展型小細胞肺癌（PS 4）に対して薬物療法は行わないよう提案する。エビデンスの強さはD，ただし総合的評価では行わないよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。