文献検索期間

• 1980年1月1日から2021年11月30日

文献検索方法

• 2020年版のガイドラインで検索された1980年1月1日から2019年12月31日の期間の文献に加えて，新たに2020年1月1日から2021年11月30日の期間に出版された論文を検索した。

検索式（検索日：2022年1月20日）

#1	Thymic epithelial tumor OR Thymic epithelial neoplasm OR Thymoma OR Thymic carcinoma OR Thymic cancer OR Thymic carcinoid OR Thymic neuroendocrine tumor OR Thymic neuroendocrine carcinoma
#2	Early stage OR Non-invasive OR Less invasive OR stage I OR stage II OR stage 1 OR stage 2 OR stages I/II OR stages 1/2 OR Resectable OR Complete resection
#3	Surgery OR Surgical treatment OR Surgical procedure OR Resection OR Operation OR Operative treatment OR Operative procedure OR Thoracoscopic surgery OR Video-assisted thoracoscopic surgery OR VATS OR Robotic surgery OR Robot-assisted surgery OR RATS OR VATS
#4	#1 AND #2 AND #3

採択方法

• 胸腺腫瘍に対する治療および成績について十分な記載のある文献に限った。エビデンスの程度が同等の文献では対象症例数を参考に選択した。
• 上記条件以外のもので，必要と判断したものは採用した。

　Ⅰ-Ⅱ期胸腺上皮性腫瘍に対する外科切除の意義は，1980年代より示されており標準治療として行われてきている^1）2）。本邦ならびにITMIGなどにおいて大規模な評価がなされており，いずれにおいても治療成績が良好であることから（胸腺腫：5年全生存率95％程度，10年全生存率88％程度，胸腺癌：5年全生存率85％程度，5年無再発生存率80％程度），Ⅰ-Ⅱ期胸腺上皮性腫瘍に対しては外科切除が勧められる^3）～7）。

　以上より，エビデンスの強さはC，また総合的評価では外科切除を行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　Ⅰ-Ⅱ期胸腺上皮性腫瘍に対する外科切除の範囲については，従来，胸腺摘出術が標準的な方法として適用されている。完全切除を要すること，ならびに胸腺腫に高頻度に重症筋無力症が合併することから，腫瘍および胸腺組織を摘除するとの考えに基づいている。完全切除の治療成績は胸腺腫：5年全生存率95％程度，10年全生存率88％程度，胸腺癌：5年全生存率85％程度，5年無再発生存率80％程度と良好であり，腫瘍の完全切除および胸腺摘出術（あるいはそれを超える範囲の切除）を行うよう勧められる^3）～7）。また，胸腺組織を残した腫瘍切除や胸腺部分切除については，主に比較的小さな胸腺腫例などに対して腫瘍の完全切除および胸腺摘出術と予後を比較した後ろ向き観察研究で，いずれも予後に遜色がなかったと報告されており^8）～12），本邦で行われた前向き研究でも予後良好なことが報告されている^13）。また，胸腺摘出術群で腫瘍のみの切除群よりも有意に合併症が多く観察されたという報告（胸腺摘出術群8.3％，腫瘍のみの切除群4.3％，P＝0.0397）や，術後重症筋無力症寛解率においては胸腺摘出術群が腫瘍のみの切除群よりも有意に良好であったという報告（胸腺摘出術群91.6％，腫瘍のみの切除群50.0％，P＜0.001）があるが，術後合併症や重症筋無力症寛解率についての詳細な検討報告は少ない^8）9）。胸腺組織を残した腫瘍切除や胸腺部分切除については，上記のように腫瘍完全切除および胸腺摘出と比較して遜色がなかったという報告が多数をしめる一方で^8）～13），少数ながら予後不良という報告もあり^14），切除範囲や長期成績に関する今後の評価が必要であり，術式として勧めるだけの根拠が明確でない^8）～11）。

　以上より，エビデンスの強さはC，また総合的評価では腫瘍の完全切除および胸腺摘出術を行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　胸腺上皮性腫瘍の手術は，従来，胸骨正中切開あるいは側方開胸によって行われてきたが，胸腔鏡補助下での切除が近年報告されており，Ⅰ-Ⅱ期の小病変に対する有用性を示すものがある。一方で術後再発の報告もあり長期成績を含めた評価が必要である。Ⅰ-Ⅱ期の胸腺上皮性腫瘍に対する胸腔鏡補助下の切除では，開胸手術と比較して出血量，手術時間，呼吸器合併症，術後入院期間などの周術期成績が良好であると報告されている^{15）～17）}。また，R0切除率はともに80％前後で差がなかった^17）18）。重症筋無力症の改善率（低侵襲手術83.3％ vs開胸手術88.2％）に関しても差がなかった^18）。遠隔期成績に関しては，全生存率，無病再発率に差がないとの3～5年の中間観察期間を有す報告^16）18）もみられる。以上より，胸腔鏡補助下の切除は，Ⅰ-Ⅱ期の小病変に対する術式の1つとして許容される。しかし，いずれも後方視的研究であり，エビデンスの程度は低い。また，近年ロボット支援下手術に関する報告もみられる。周術期成績は開胸，胸腔鏡補助下よりも良好であったとの報告^19）と胸腔鏡補助下と同等であったとの報告^20）がある。遠隔成績に関しては，いずれも一部Ⅲ期以上の症例を含むが，5年全生存率は胸腔鏡補助下，開胸と有意差がなかったとの報告^20）21）がある。しかし，10年を超える長期の遠隔期成績は未だ明らかにされていない。さらに交絡因子を調整したpropensity score matchingにより，開胸手術とロボット支援下手術を含めた胸腔鏡手術との比較検討した報告も散見されるが，在院日数に有意差を認めるものの，短期予後，長期予後，周術期成績は，いずれも有意差を認めていない^{16）18）20）22）}。

　以上より，エビデンスの強さはC，また総合的評価では胸腔鏡補助下あるいはロボット支援下の切除を弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

文献検索期間

• 1980年1月1日から2021年11月30日

文献検索方法

• 2020年版のガイドラインで検索された1980年1月1日から2019年12月31日の期間の文献に加えて，新たに2020年1月1日から2021年11月30日の期間に出版された論文を検索した。

検索式（検索日：2022年1月20日）

　CQ4，5

#1	Thymoma OR Thymic carcinoma OR Thymic cancer OR Thymic epithelial tumor OR Thymic epithelial neoplasm OR Thymic neuroendocrine tumor OR Thymic neuroendocrine carcinoma
#2	Advanced stage OR stage III OR stage 3 OR stage IV OR stage 4 OR Invasive OR Metastatic OR Unresectable OR Non-resectable
#3	Surgery OR Surgical OR Resection OR Multimodality Therapy OR Multidisciplinary Treatment OR Thymectomy OR Resection of thymus OR Extended thymectomy OR Total resection of thymus OR Incomplete resection OR Mass reduction
#4	#1 AND #2 AND #3

　CQ6

#1	Thymoma
#2	Advanced stage OR Invasive OR stage III OR stage 3
#3	Phrenic Nerve OR Preservation of the nerve
#4	#1 AND #2 AND #3

採択方法

• データベース研究，第Ⅱ相試験より抽出した。同様の内容であった場合には症例数の多寡を中心に選択した。
• 上記条件以外のもので，必要と判断したものは採用した。

　Ⅰ-Ⅲ期胸腺腫の予後は良好であり，Kondoらは5年生存率をⅠ期100％，Ⅱ期98.4％，Ⅲ期88.7％と報告している。しかしⅢ期はⅠ-Ⅱ期に比し再発率が高く成績は劣る^1）。YamadaらはJARTデータベース（1991～2010年）2,835例を用いてⅢ期手術例の手術成績を解析し，10年全生存率80.2％，無再発生存率51.6％と報告している^2）。RuffiniらはESTSデータベースに登録された2,151例を解析し，Ⅲ-Ⅳ期，不完全切除を再発危険因子として報告し，完全切除は有意な予後因子として同定した^3）4）。

　一方，胸腺癌に関してはAhmadらはITMIGとESTSデータベースを併せた1,042例の切除例を解析し，Ⅰ-Ⅱ，Ⅲ期の5年生存率はそれぞれ80％，63％で，多変量解析で完全切除，術後照射が生存期間を延長させる因子として報告している^5）。RuffiniらはESTSデータベースを解析し，完全切除率69％，5年および10年生存率はそれぞれ61％，37％で，可能なかぎり切除を行うことを推奨している^4）。また，HishidaらはJARTデータベースにより，完全切除が全生存率の独立した予後因子であること，不完全切除でも非切除より予後が良好であることを報告した^6）。組織型別では，胸腺扁平上皮癌Ⅲ期64例の5年生存率48.2％との報告^7）や，神経内分泌腫瘍Ⅲ期41例の5年生存率58.1％との報告^8）があり，ともに完全切除が予後因子となっている。

　完全切除のためには浸潤臓器の合併切除を要するが，大血管合併切除に関する報告は少なく，上大静脈合併切除に関してもエビデンスの程度の高い報告はない。Zhangらは22例のSVC人工血管置換術で全例に完全切除を施行し，合併症は9.1％，死亡率は0％で，3年，5年生存率はそれぞれ80.8％，44％と報告した^9）。Yuらは44例のSVC置換術を術前化学もしくは化学放射線治療併用（CRT）群19例と手術単独群26例に分けて比較した。CRT群は手術時間，出血量が有意に多かったが，RFSは有意に長かった。生存期間には有意差は認められなかった^10）。また，大動脈，肺動脈合併切除例のエビデンスはない。

　以上により，臨床病期Ⅲ期胸腺上皮性腫瘍に対しては完全切除が推奨される。また，腫瘍の完全切除を得るためには可能であれば浸潤臓器の合併切除を伴う胸腺摘出術を行うよう推奨する。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　完全切除が困難なⅢ期胸腺上皮性腫瘍に対しては，術前導入化学療法^{11）～13）}や化学放射線療法^14）15）の忍容性と高い完全切除率，良好な予後が報告されている。また，集学的治療が長期生存に寄与するとの報告が第Ⅱ相試験^12）で示されており，導入療法，手術，術後補助療法^{16）～19）}による集学的治療を行うよう推奨する。

　以上より，完全切除が困難な臨床病期Ⅲ期胸腺上皮性腫瘍に対して，集学的治療は勧められる。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　なお，集学的治療の1つとしてのいわゆる減量（debulking）手術については，Ⅲ期とⅣ期を含めた胸腺腫の解析では，予後延長に寄与するという報告がメタアナリシスを含めて示されている（外科治療CQ9）。

　Ⅲ期の胸腺癌については，「減量手術＋術後放射線療法」群が「放射線治療単独」群（いずれの群も化学療法を含む）より予後が良好との報告^20）がある。また他の病期を含めた解析では減量手術の有用性を示唆する報告がある^3）6）。しかしながら，不完全切除と非切除の予後に差がないとする報告が本邦の報告^1）など複数あり，メタアナリシスでも有用性を示した報告がなく一定の見解は得られていない。

　Ⅲ期胸腺腫において横隔神経浸潤が認められた際に，他臓器と同様に合併切除は可能であるが，特に重症筋無力症合併例では術後呼吸機能の低下が危惧される。HamdiらはⅢ-Ⅳ期胸腺腫において横隔神経温存73例と合併切除41例を比較し，局所再発率はそれぞれ2.4％，9.7％と温存例で高いが，5年生存率は85％，88％と差はないことを^21），Yanoらは横隔神経温存9例と合併切除9例において術後呼吸機能を比較し，術後の肺活量と1秒量は，切除群において術前の66％と69％であったのに対して，温存群においては術前の92.4％と94.1％であり，呼吸機能上の利点があることを示した^22）。

　以上より，エビデンスの程度は高くないが，重症筋無力症などの合併症を有する症例では，横隔神経を合併切除せずに温存することも選択肢として考慮し得る。また，両側の横隔神経浸潤を伴う症例では，片側の横隔神経を温存するよう提案する。エビデンスの強さはD，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

文献検索期間

• 1980年1月1日から2021年11月30日

文献検索方法

• 2020年版のガイドラインで検索された1980年1月1日から2019年12月31日の期間の文献に加えて，新たに2020年1月1日から2021年11月30日の期間に出版された論文を検索した。

検索式（検索日：2022年1月20日）

#1	Thymoma OR Thymic carcinoma OR Thymic cancer OR Thymic epithelial tumor OR Thymic epithelial neoplasm OR Thymic neuroendocrine tumor OR Thymic neuroendocrine carcinoma
#2	Advanced stage OR stage IV OR stage 4 OR Invasive OR Metastatic OR Unresectable OR Non-resectable
#3	Surgery OR Surgical OR Resection OR Multimodality Therapy OR Multidisciplinary Treatment OR Thymectomy OR Resection of thymus OR Extended thymectomy OR Total resection of thymus OR Incomplete resection OR Mass reduction
#4	#1 AND #2 AND #3

採択方法

• 胸腺上皮性腫瘍のⅣ期に対する外科切除の文献に限り，再発に対する外科切除の文献は除外した。
• 上記条件以外のもので，必要と判断したものは採用した。

　臨床病期Ⅳ期の胸腺上皮性腫瘍での病態は様々である。腫瘍の転移形式に関しては，日本のデータベースによるとリンパ節転移は胸腺腫では1.8％，胸腺癌では26.8％，胸腺カルチノイドでは27.5％に認め，血行性転移は，胸腺腫では1.2％，胸腺癌では12％，胸腺カルチノイドでは2.5％の頻度で認められた^1）。臨床病期Ⅳ期胸腺腫に対する集学的治療についてはまとまった報告は少ないが，10年全生存率は56～76％と報告されている^2）3）4）。胸腺癌に関しては，やはり臨床病期Ⅳ期での集学的治療の報告は少なく，ITMIG・ESTSデータベースの解析では5年全生存率はⅣa期で42％，Ⅳb期で30％，JARTデータベース解析では5年全生存率はⅣa期で43％，Ⅳb期で34％と報告されている^5）6）。

　以上より，Ⅳ期胸腺上皮性腫瘍に対し，集学的医療チームによる治療方針を策定したうえで薬物療法・放射線療法・肉眼的完全切除や減量手術などの手術療法による集学的治療を考慮することは推奨される。エビデンスの強さはD，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　臨床病期Ⅳ期胸腺腫に対する外科切除の前向き試験は報告がないが，これまでの外科切除の成績は良好と考えられている。2000年に本邦で行われた後ろ向き調査では，臨床病期Ⅳ期胸腺上皮性腫瘍の多くの症例に対して手術を含めた集学的治療が行われており，胸腺腫の5年生存率はⅣa期で70.6％，Ⅳb期で52.8％，胸腺癌では37.6％，胸腺カルチノイドでは72.9％であった^7）。またJARTが調査したデータベースからの報告でも，播種を伴うⅣa期の胸腺腫に対して肉眼的に完全切除を施行した群での10年生存率は88.6％と予後良好であった^8）。ただしその術式・治療は様々で，播種巣切除から胸膜肺全摘術（±薬物療法），播種巣切除＋胸腔内温熱化学療法など多岐にわたっており，治療法の定義は一義ではなかったため，注意が必要である^{2）～4）9）10）}。

　一方でⅣ期胸腺癌に対する外科治療の報告は少ない。本邦でのデータベースの解析では，胸腺癌Ⅳa期40例とⅣb期68例の5年生存率は43％と34％であった^6）。また国際共同のデータベースを用いた研究での胸腺癌1,042例の報告では，Ⅳa期114例の5，10年生存率はそれぞれ42％，28％で，Ⅳb期139例では30％，13％であった。そのうち外科切除例と完全切除例の割合は，Ⅳa期が97例と47例，Ⅳb期は94例と43例であった。また，多くの症例で薬物療法や放射線療法も施行されており，集学的治療を受けていた。多変量解析では，完全切除と放射線療法が予後良好因子であると報告されていた^5）。

　以上より，エビデンスの強さはD，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　胸腺腫ではいわゆる減量（Debulking）手術も予後延長に寄与する（不完全切除症例が非切除症例よりも有意に予後が良い）と考えられている。2000年に発表された本邦のデータでは，切除根治度に関してⅢ期とⅣ期を含めて解析されたが，完全切除・不完全切除・非切除例の5年生存率は，胸腺腫では92.9％，64.4％，35.6％であり，胸腺腫において減量手術は有効である可能性が報告されている^1）。減量手術の患者対象や定義は一定ではないが有用性を示す報告はいくつかあり，メタアナリシスでも有用性が示されている^11）。

　胸腺癌については，2010年の本邦のデータでは，完全切除・不完全切除・非切除例の5年生存率は75％，44～47％，13％であり，ESTSのデータでも胸腺癌に対する減量手術の有用性が示唆されている^6）12）。しかしながら，これらは対象集団が臨床病期Ⅳ期に限られていないこと，術前から減量手術を企図したのか，あるいは手術の結果で不完全切除となったものなのかなど不明であり，メタアナリシスでも有用性を示した報告がない。

　以上より，エビデンスの強さはD，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

文献検索期間

• 1990年1月から2021年11月

文献検索方法

• 以下のキーワードで1990年1月1日から2021年11月30日の期間に出版された論文を検索した。
• キーワード：胸腺上皮性腫瘍，胸腺腫，胸腺癌，胸腺カルチノイド，胸腺内分泌性腫瘍，胸腺内分泌癌，縦隔郭清，リンパ節郭清

検索式（検索日：2022年1月20日）

#1	Thymic epithelial tumor OR Thymic epithelial neoplasm OR Thymoma OR Thymic carcinoma OR Thymic cancer OR Thymic carcinoid OR Thymic neuroendocrine tumor OR Thymic neuroendocrine carcinoma
#2	Mediastinal dissection OR Nodal dissection OR lymph node dissection OR Nodal metastasis
#3	#1 AND #2

　胸腺上皮性腫瘍に対するリンパ節郭清の臨床学的意義・妥当性については未だ確立していない。他の悪性腫瘍に比し腫瘍発生頻度が少ないことに加え，所属リンパ節や転移形式などの基本的概念の腫瘍学的研究が進んでおらず，TNM分類の確立が遅れたことも一因と思われる。しかしながら，2000年代初頭からリンパ節転移に関する複数のグループによる後方視的分析結果が報告されている。2003年には本邦のKondoらが日本呼吸器外科学会のデータベース研究による1,320例の胸腺上皮性腫瘍症例を解析し，胸腺腫におけるリンパ節転移陽性頻度は1.8％で，胸腺癌と胸腺カルチノイドが27％前後と報告している^1）。その結果リンパ節転移陽性とその転移形式が胸腺腫，胸腺癌の予後因子であると結論付けている^1）。その後，Wekslerらは米国の大規模データベースをもとに442例の胸腺腫と176例の胸腺癌，そして53例の胸腺NETのリンパ節転移頻度を報告しており，それぞれ13.3％，33.5％，62.3％であり，転移陽性群で有意に予後不良であったとの結論に至っている^2）3）。さらに，リンパ節転移陽性にてⅣ期になる症例が少なからず含まれており，リンパ節郭清の意義についても述べている^3）。その後の諸家の報告からも概ねWHO分類のA，AB，B1の低悪性度胸腺腫ではリンパ節転移頻度は低く，B2，3の高悪性度胸腺腫や胸腺癌，そして胸腺NETでリンパ節転移の頻度が高く予後不良因子の1つであると結論付けている^{3）4）(注釈)}。リンパ節転移の関連因子としてGuやFangらはChARTデータベース研究で，T因子，WHO分類の病理学的悪性度とリンパ節転移の相関について報告している。それによるとT2以上，WHO分類B3以上において有意に転移陽性率が高いとの結果から，リンパ節郭清を推奨している^5）6）。また，本邦のJARTデータベース研究からも，Okumuraらは，胸腺腫の腫瘍径において5cm以下であればリンパ節転移は0.3％程度であるが，5cm以上になると2％以上にリンパ節転移があると報告している^7）。これらの報告からリンパ節郭清に対する臨床的意義は推察されるものの，リンパ節郭清が意図的かつ系統的に行われていないものも少なからず含まれており結果の解釈には注意を要する。

　その後，時代を経て2010年代後半になるとリンパ節郭清を系統的に行った研究が報告されるようになってきた。Yoohwaらは韓国の多施設データベース研究で，1,597例の胸腺上皮性腫瘍を対象にpropensity score matching後の系統的リンパ節郭清群と未郭清群を比較した結果，10年無再発生存率が胸腺腫で82.4％と80.9％（P＝0.46），胸腺癌で45.7％と44.0％（P＝0.42）と有意差は認めなかったと報告している。さらにリンパ節転移は予後不良因子であるものの，リンパ節郭清自体に予後改善効果は認めず，正確な病期診断と予後予測に有用であると結論付けている^8）。Wangらのグループも，ChARTデータベースをもとに胸腺癌，胸腺NETを対象とした研究を報告している。その結果，リンパ節未郭清群414例と，リンパ節郭清し転移陽性と診断された144例と転移陰性と診断された254例のpropensity score matching後の解析でリンパ節郭清自体に予後改善効果を認めないものの予後予測に有用であると結論付けている^9）。本邦でもHamajiらが同様の結論に至っており，術前のCT画像所見を用いてもリンパ節転移陽性の予測は難しいと述べている^10）。

　以上の研究結果はいずれも後方視的研究であり，前向き研究は皆無でエビデンスに乏しい。胸腺上皮性腫瘍の疾患稀少性と，胸腺周囲のリンパ流路の複雑さ，さらに低侵襲手術の進歩に伴う手術アプローチの変遷によるリンパ節郭清領域の制限といった様々な背景が複雑に絡み合っており，リンパ節郭清の標準化に至るまでには未だ時間を要する。今後，エビデンスレベルの高い大規模な前向き研究による確認が望まれるが，現状実地臨床においては，ITMIGやIASLCのTD-SPFCのワーキンググループでの提案，ESMOのガイドラインに照らして正確な病期診断と予後予測のためリンパ節郭清・サンプリングを行うことが薦められる^{11）～13）}。

　以上より特に比較的腫瘍径が大きくⅢ期以上の隣接臓器浸潤を疑わせる所見や，WHO分類の高悪性度胸腺腫ならびに胸腺癌，NETの可能性のある症例では，正しい病期診断の目的にリンパ節郭清・サンプリングを提案し，郭清範囲に関しては症例毎に慎重に検討することが望まれるとした^13）。エビデンスの強さはC，また総合的評価では高悪性度症例や進行症例において弱く推奨（2で推奨）できるとした。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

注：胸腺腫の組織学的悪性度について一定の見解は得られておらず，現在WHO分類では胸腺腫の組織型別悪性度は定義されていない。ただし本項においては，本推奨の理解を助ける目的で，組織型ごとのoverall survivalの違いに基づき便宜的にtype A，AB，B1を「低悪性度」，B2，B3を「高悪性度」と表記することにする。