〈オシメルチニブ単剤〉

a．

オシメルチニブは活性型EGFR遺伝子変異と耐性変異であるEGFR T790M変異の両方を阻害する第3世代EGFR-TKIである。第1・2世代のEGFR-TKI治療後に病勢進行を認めたEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌のうち，再生検によってEGFR T790M陽性と診断されたPS 0-1の症例を対象として，オシメルチニブと化学療法（プラチナ製剤＋PEM）を比較する第Ⅲ相試験が報告された。主要評価項目であるPFSはオシメルチニブ群が10.1カ月，標準化学療法群が4.4カ月（HR 0.30, 95％CI：0.23-0.41, P＜0.001）とオシメルチニブ群で有意に良好であった。Grade 3以上の有害事象はオシメルチニブ群が化学療法群より低く（6％ vs 34％），オシメルチニブ群における毒性の種類は下痢・皮疹・爪囲炎など従来のEGFR-TKIと同様で，間質性肺疾患の頻度は3％であった^13）。なお，同様の対象について行われた第Ⅰ・Ⅱ相試験において，日本人81人のサブグループ解析では間質性肺疾患が5人（6％）に生じており，そのうち重篤なものは3人（4％）であった^14）。
　以上より，本対象におけるオシメルチニブの推奨グレードをA，プラチナ併用療法の推奨グレードをBとした。

〈非扁平上皮癌（EGFR・ALK・ROS1陰性，PD-L1陽性細胞<50%もしくは不明）の1次治療：PS 0-1で推奨されるレジメン〉

b．

複数の1次治療の第Ⅲ相試験においてEGFR-TKI単剤はプラチナ併用療法に対して有意なOSの延長がなかった。このことは大半の症例で後治療でのクロスオーバーがなされたことが影響していると考えられている。EGFR-TKI後の治療における最適な化学療法の詳細な検討がなされていない現状では，非扁平上皮癌（EGFR・ALK・ROS1陰性，PD-L1陽性細胞＜50％もしくは不明）の1次治療に準じて治療を行う。
　一方，EGFR-TKI耐性後のEGFR-TKIの継続投与に関しては，初回治療のゲフィチニブに耐性となったEGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺癌を対象に，CDDP＋PEM併用療法にゲフィチニブの継続投与を行う群と行わない群を比較する第Ⅲ相試験が行われ，主要評価項目であるPFSは両群ともに5.4カ月（HR 0.86，P＝0.27）と差を認めず，OSにおいてはゲフィチニブの継続投与群で14.8カ月，継続投与なし群で17.2カ月であり（HR 1.62，P＝0.03），継続投与群でOSを下回る結果であった^15）。
　以上より，EGFR-TKI耐性後に化学療法に併用したEGFR-TKIの継続投与による有用性は示されておらず勧められない。

a・b．

EGFR遺伝子変異の約90％をエクソン19欠失とL858R変異が占め，その他の遺伝子変異はuncommon mutationと称され，エクソン18-21にわたりE709X，G719X，S768I，P848L，L861Q，エクソン19の挿入変異などが報告されている。
　EGFR遺伝子変異陽性の未治療進行非小細胞肺癌を対象にした第1・2世代のEGFR-TKI単剤とプラチナ製剤併用療法の比較第Ⅲ相試験において，EGFR遺伝子変異の大部分はエクソン19欠失もしくはL858R変異であり，エクソン18-21の遺伝子変異陽性例に対するEGFR-TKIの有効性に関しては限られたデータしかない。サブグループ解析やレトロスペクティブな報告からは，T790Mとエクソン20の挿入変異以外のエクソン18-21の遺伝子変異に対するEGFR-TKIはORR 48～71％，PFS 5.0～10.7カ月と報告されており，有効性はエクソン19欠失やL858R変異と比べると劣ることが示されている^16）17）。アファチニブに関してはORR 71.1％，PFS 10.7カ月とゲフィチニブやエルロチニブより良好な成績が示されている^17）。
　以上より，エクソン18-21の遺伝子変異陽性例に対して第1・2世代のEGFR-TKI単剤は，ある程度の効果が期待できると考えられるが，データは限られており，非扁平上皮癌（EGFR・ALK・ROS1陰性もしくは不明）の2次治療以降で推奨されるレジメンの推奨グレードをBとし，第1・2世代のEGFR-TKI単剤の推奨グレードはC1とした。

〈オシメルチニブ単剤〉

a．

オシメルチニブは活性型EGFR遺伝子変異と耐性変異であるEGFR T790M変異の両方を阻害する第3世代EGFR-TKIである。第1・2世代のEGFR-TKI治療後に病勢進行を認めたEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌のうち，再生検によってEGFR T790M陽性と診断されたPS 0-1の症例を対象として，オシメルチニブと化学療法（プラチナ製剤＋PEM）を比較する第Ⅲ相試験が報告された。主要評価項目であるPFSはオシメルチニブ群が10.1カ月，標準化学療法群が4.4カ月（HR 0.30, 95％CI：0.23-0.41, P＜0.001）とオシメルチニブ群で有意に良好であった。Grade 3以上の有害事象はオシメルチニブ群が化学療法群より低く（6％ vs 34％），オシメルチニブ群における毒性の種類は下痢・皮疹・爪囲炎など従来のEGFR-TKIと同様で，間質性肺疾患の頻度は3％であった^13）。なお，同様の対象について行われた第Ⅰ・Ⅱ相試験において，日本人81人のサブグループ解析では間質性肺疾患が5人（6％）に生じており，そのうち重篤なものは3人（4％）であった^14）。
　以上より，本対象におけるオシメルチニブの推奨グレードをA，プラチナ併用療法の推奨グレードをBとした。

〈非扁平上皮癌（EGFR・ALK・ROS1陰性，PD-L1陽性細胞<50%もしくは不明）の1次治療：PS 0-1で推奨されるレジメン〉

b．

複数の1次治療の第Ⅲ相試験においてEGFR-TKI単剤はプラチナ併用療法に対して有意なOSの延長がなかった。このことは大半の症例で後治療でのクロスオーバーがなされたことが影響していると考えられている。EGFR-TKI後の治療における最適な化学療法の詳細な検討がなされていない現状では，非扁平上皮癌（EGFR・ALK・ROS1陰性，PD-L1陽性細胞＜50％もしくは不明）の1次治療に準じて治療を行う。
　一方，EGFR-TKI耐性後のEGFR-TKIの継続投与に関しては，初回治療のゲフィチニブに耐性となったEGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺癌を対象に，CDDP＋PEM併用療法にゲフィチニブの継続投与を行う群と行わない群を比較する第Ⅲ相試験が行われ，主要評価項目であるPFSは両群ともに5.4カ月（HR 0.86，P＝0.27）と差を認めず，OSにおいてはゲフィチニブの継続投与群で14.8カ月，継続投与なし群で17.2カ月であり（HR 1.62，P＝0.03），継続投与群でOSを下回る結果であった^15）。
　以上より，EGFR-TKI耐性後に化学療法に併用したEGFR-TKIの継続投与による有用性は示されおらず勧められない。

〈アレクチニブ単剤〉

a．

アレクチニブは，ALK-TKI未治療のALK遺伝子転座陽性進行非小細胞肺癌を対象とした第Ⅰ-Ⅱ相試験においてORR 93.5％の良好な結果を示し^18），その後のフォローアップにて29カ月以上のPFSが推定されている^19）。また，本邦においてALK-TKI未治療のALK遺伝子転座陽性患者を対象としたアレクチニブとクリゾチニブの比較第Ⅲ相試験が行われ，主要評価項目であるPFSはアレクチニブ群で有意な延長を認め（未到達vs 10.2カ月：HR 0.34，P＜0.001），Grade 3以上の毒性もアレクチニブ群で少なかった（26％ vs 51％）^20）。
　以上より，アレクチニブ単剤を行うよう勧められ，推奨グレードはAとした。

〈クリゾチニブ単剤〉

b．

プラチナ製剤治療歴のあるALK遺伝子転座陽性例を対象とし，2次治療以降としてクリゾチニブと標準化学療法（PEMまたはDTX）を比較する第Ⅲ相試験が報告され，主要評価項目であるPFSはクリゾチニブ群が7.7カ月，標準化学療法群が3.0カ月（HR 0.49，95％CI：0.37-0.64，P＜0.001）とクリゾチニブ群で有意に良好であった^21）。
　以上より，クリゾチニブ単剤を行うよう勧められるが，上述のアレクチニブとクリゾチニブの比較第Ⅲ相試験において主要評価項目であるPFSはアレクチニブ群で有意に良好であり，クリゾチニブの推奨グレードはBとした。

〈非扁平上皮癌（EGFR・ALK・ROS1陰性，PD-L1陽性細胞<50%もしくは不明）の1次治療：PS 0-1で推奨されるレジメン〉

a．

1次治療としてALK遺伝子転座陽性の進行非小細胞肺癌を対象にしたクリゾチニブとプラチナ製剤併用療法の比較第Ⅲ相試験^22）におけるOSは十分な観察期間が得られていないが，現時点では差がなく，クロスオーバーされていることが原因と考えられていること，現時点で報告されている耐性機序は化学療法と異なることより，非扁平上皮癌（EGFR・ALK・ROS1陰性，PD-L1陽性細胞＜50%もしくは不明）の1次治療に準じて治療を行う。

〈アレクチニブ単剤〉

b．

クリゾチニブ耐性後のALK遺伝子転座陽性進行非小細胞肺癌を対象とし，アレクチニブを投与するⅠ-Ⅱ相試験ならびに第Ⅱ相試験が海外で行われ，ORR 48～50％，PFS 8.1～8.9カ月の良好な成績が報告されている^{23）～25）}。少数例の検討ではあるが，日本で行われたクリゾチニブ既治療の23例に対してアレクチニブを投与した試験では，ORR 65％，PFSは12.9カ月であった^26）。プラチナ製剤併用療法と比較したデータはないものの，少なくとも同程度の有効性は期待できると考え，推奨グレードはBとした。

〈セリチニブ単剤〉

c．

ALK遺伝子転座陽性進行非小細胞肺癌を対象としセリチニブを投与する第Ⅰ相試験が行われ，expansion phaseでのサブグループ解析において，クリゾチニブ既治療の80例でORR 56％，PFS 6.9カ月の成績が報告された^27）。主な毒性は悪心（82％），下痢（75％），嘔吐（65％），倦怠感（47％），肝機能障害（35％）であった。また，クリゾチニブならびにプラチナ併用療法後に増悪したALK遺伝子転座陽性例を対象とした単アームの第Ⅱ相試験において，ORR 38.6％，PFS 5.7カ月の成績が報告されている^28）。本邦で行われた第Ⅰ相試験においては，クリゾチニブ既治療の9例中5例でPRの効果が得られた^29）。
　アレクチニブ同様，プラチナ製剤併用療法と比較したデータはないものの，少なくとも同程度の有効性は期待できると考え，推奨グレードはBとした。

〈非扁平上皮癌（EGFR・ALK・ROS1陰性もしくは不明）の1次治療：PS 2で推奨されるレジメン〉

a．

1次治療としてALK遺伝子転座陽性の進行非小細胞肺癌を対象にしたクリゾチニブとプラチナ製剤併用療法の比較第Ⅲ相試験^22）におけるOSは十分な観察期間が得られていないが，現時点では差がなくクロスオーバーされていることが原因と考えられていること，現時点で報告されている耐性機序は化学療法と異なることより，非扁平上皮癌（EGFR・ALK・ROS1陰性もしくは不明）の1次治療に準じて治療を行う。

〈アレクチニブ単剤〉

b．

クリゾチニブ耐性後のALK遺伝子転座陽性進行非小細胞肺癌を対象とし，アレクチニブを投与するⅠ-Ⅱ相試験ならびに第Ⅱ相試験が海外で行われ，ORR 48～50%，PFS 8.1～8.9カ月の良好な成績が報告されている^{23）～25）}。少数例の検討ではあるが，本邦で行われたクリゾチニブ既治療の23例に対してアレクチニブを投与した試験では，ORR 65%，PFSは12.9カ月であった^26）。プラチナ製剤併用療法と比較したデータはないものの，少なくとも同程度の有効性は期待できると考え，推奨グレードはBとした。

〈セリチニブ単剤〉

c．

ALK遺伝子転座陽性進行非小細胞肺癌を対象としセリチニブを投与する第Ⅰ相試験が行われ，expansion phaseでのサブグループ解析において，クリゾチニブ既治療の80例でORR 56%，PFS 6.9カ月の成績が報告された^27）。主な毒性は悪心（82%），下痢（75%），嘔吐（65%），倦怠感（47%），肝機能障害（35%）であった。また，クリゾチニブならびにプラチナ併用療法後に増悪したALK遺伝子転座陽性例を対象とした単アームの第Ⅱ相試験において，ORR 38.6%，PFS 5.7カ月の成績が報告されている^28）。本邦で行われた第Ⅰ相試験においては，クリゾチニブ既治療の9例中5例でPRの効果が得られた^29）。
　アレクチニブ同様，プラチナ製剤併用療法と比較したデータはないものの，少なくとも同程度の有効性は期待できると考え，推奨グレードはBとした。

〈PD-1阻害剤〉

a-1．ペムブロリズマブ単剤

a-2．ニボルマブ単剤

〈ドセタキセル＋ラムシルマブ併用療法〉

b．

プラチナ併用療法後に増悪した進行非小細胞肺癌症例を対象とし，ラムシルマブ＋DTX併用療法とDTX単剤を比較する第Ⅲ相試験が行われ，主要評価項目であるOSは，ラムシルマブ併用群で有意な延長を認めた（10.5カ月vs 9.1カ月，HR 0.86，P＝0.023）。また，ラムシルマブ併用群において，PFS（4.5カ月vs 3.0カ月，HR 0.76，P＜0.0001），ORR（23％ vs 14％，P＜0.0001）も有意に良好であった。毒性に関しては，ラムシルマブ併用群でGrade 3/4の好中球減少，発熱性好中球減少，全Gradeの血小板減少，口内炎がより高頻度であったが，Grade 3以上の高血圧は6％で出血性イベントの多くはGrade 1/2であった^36）。また，本邦においてラムシルマブ＋DTX併用療法とDTX単剤のランダム化比較第Ⅱ相試験が行われ，ラムシルマブ併用群においてPFS（5.22カ月vs 4.21カ月，HR 0.83），OS（15.15カ月vs 13.93カ月，HR 0.77），ORR（28.9％ vs 18.5％）ともに良好な結果が示された。毒性に関しては，ラムシルマブ併用群において発熱性好中球減少の頻度が高く（34％ vs 19％），低アルブミン血症，血小板減少，口内炎，鼻出血，蛋白尿などもDTX単剤よりも高頻度であったが，ほとんどはGrade 1/2であった^37）。ラムシルマブにおいてもベバシズマブと同様に出血リスクには注意が必要であり，投与に際してはその適応を十分検討する必要がある。
　以上より，ラムシルマブは適応と考えられる症例においてDTXに追加するよう勧められる。効果と発熱性好中球減少をはじめとする有害事象のバランスを考慮し，推奨グレードはBとした。

〈ドセタキセル単剤〉

c．

プラチナ製剤を含む化学療法無効または奏効後に再発した非小細胞肺癌患者を対象としたDTX単剤の第Ⅲ相試験が2つ報告されている。1つはDTX（100mg/m² or 75mg/m²） vs VNR or IFMの比較試験でMSTでは有意差を認めないもののDTX 75mg/m²群でコントロール群と比較してORR，26週PFS率，1年生存率の有意な改善を認めた^38）。また，DTX（100mg/m² or 75mg/m²）とBSCの比較ではMST，1年生存率は，DTX 75mg/m²，BSC群でそれぞれ7.5カ月と37％，4.6カ月と19％でDTX群で有意に優れ（P＝0.010，P＝0.003），QOLの改善も認められた^39）。いずれの試験においても，DTX 75mg/m²群が最も治療成績が優れており，プラチナ製剤を含む治療後の不応ないし再発例に対する非小細胞癌の化学療法としてはDTX 75mg/m²の有用性が確立された。本邦における承認用量は60mg/m²であるが，本邦で行われたこの用量における第Ⅱ相試験でORR 18.2％，MST 7.8カ月と上記2つの第Ⅲ相試験のDTX 75mg/m²と同等の効果を有する結果を報告した^40）。
　以上より，DTX単剤を行うよう勧められる。従来DTX単剤の推奨グレードはAであったが，今回3つの第Ⅲ相試験においてDTX単剤はペムブロリズマブ単剤，ニボルマブ単剤，DTX＋ラムシルマブ療法にOSで有意に劣っていたことから，推奨グレードはBとした。

〈ペメトレキセド単剤〉

d．

2004年に再発非小細胞肺癌の2次治療におけるPEM単剤とDTX単剤のランダム化比較第Ⅲ相試験が報告され，ORR，MSTはPEM群で9.1％，8.3カ月，DTX単剤群で8.8％，7.9カ月であり，主要評価項目であるMSTで同等の効果が報告された。毒性に関しては，Grade 3/4の好中球減少，発熱性好中球減少，全Gradeの脱毛の発現率がDTX群で有意に高かった^41）。同試験を組織学的にレトロスペクティブに解析した結果，OSは非扁平上皮癌でそれぞれ9.3カ月と8.0カ月（HR 0.78，P＝0.047）であるのに対し，扁平上皮癌でそれぞれ6.2カ月と7.4カ月（HR 1.56，P＝0.018）であり，扁平上皮癌で有意差をもってDTX群で良好であった。また，mPFSにおいても，非扁平上皮癌でそれぞれ3.1カ月と3.0カ月（HR 0.82，P＝0.076）と有意差を認めないものの，扁平上皮癌でそれぞれ2.3カ月と2.7カ月（HR 1.40，P＝0.046）であり有意にDTX群が良好であったと報告された^42）。一方本邦において，既治療非小細胞肺癌を対象にPEM 500mg/m²と1,000mg/m²のランダム化比較第Ⅱ相試験が行われ，用量による有意な効果と毒性の差を認めなかった^43）。さらに，既治療非小細胞肺癌を対象にPEM 500mg/m²と900mg/m²のランダム化比較第Ⅲ相試験が行われ，ORR，MST，PFSは，500mg/m²群で7.1％，6.7カ月，2.6カ月，900mg/m²群で4.3％，6.9カ月，2.8カ月と統計学的に有意差を認めず，Grade 3/4の毒性は両群とも5％未満で900mg/m²群にて毒性の頻度が高い傾向にあったと報告された^44）。
　以上より，PEM単剤を行うよう勧められる。従来PEM単剤の推奨グレードはAであったが，DTX単剤と同様の理由で推奨グレードはBとした。

〈S-1単剤〉

e．

プラチナ既治療の再発非小細胞肺癌，PS 0-2を対象とし，S-1単剤とDTX単剤を比較する第Ⅲ相試験が日本を含むアジアで行われ，全生存期間中央値はS-1群で12.75カ月，DTX群で12.52カ月（HR 0.945, P＝0.3818）であり，主要評価項目であるOSにおいてS-1単剤のDTX単剤に対する非劣性が示された。PFSはS-1群 2.86カ月，DTX群 2.89カ月（HR 1.033）で両群に差を認めず，ORRはS-1群8.3%，DTX群9.9%であった。毒性に関しては，発熱性好中球減少ならびにGrade 3以上の好中球減少の頻度はDTX群で高く（0.9% vs 13.6%，5.4% vs 47.7%），全Gradeの下痢と口腔粘膜障害の頻度はS-1群で高かったが（37.2% vs 18.2%，23.9% vs 14.5%），Grade 3以上の頻度は低く忍容性は良好であった^45）。
　以上より，S-1単剤はDTX単剤に対する非劣性が示されており行うよう勧められ，推奨グレードはBとした。

〈ドセタキセル単剤〉

a．

プラチナ製剤を含む化学療法無効または奏効後に再発した非小細胞肺癌患者を対象としたDTX単剤の第Ⅲ相試験が2つ報告されている。1つはDTX（100mg/m² or 75mg/m²）vs VNR or IFMの比較試験でMSTでは有意差を認めないもののDTX 75mg/m²群でコントロール群と比較してORR，26週PFS率，1年生存率の有意な改善を認めた^38）。また，DTX（100mg/m² or 75mg/m²）とBSCの比較ではMST，1年生存率は，DTX 75mg/m²，BSC群でそれぞれ7.5カ月と37％，4.6カ月と19％でDTX群で有意に優れ（P＝0.010，P＝0.003），QOLの改善も認められた^39）。いずれの試験においても，DTX 75mg/m²群が最も治療成績が優れており，プラチナ製剤を含む治療後の不応ないし再発例に対する非小細胞癌の化学療法としてはDTX 75mg/m²の有用性が確立された。本邦における承認用量は60mg/m²であるが，本邦で行われたこの用量における第Ⅱ相試験でORR 18.2％，MST 7.8カ月と上記2つの第Ⅲ相試験のDTX 75mg/m²と同等の効果を有する結果を報告した^40）。
　以上より，DTX単剤を行うよう勧められ，推奨グレードはAとした。

〈ペメトレキセド単剤〉

b．

2004年に再発非小細胞肺癌の2次治療におけるPEM単剤とDTX単剤のランダム化比較第Ⅲ相試験が報告され，ORR，MSTはPEM群で9.1％，8.3カ月，DTX群で8.8％，7.9カ月であり，主要評価項目であるMSTで同等の効果が報告された。毒性に関しては，Grade 3/4の好中球減少，発熱性好中球減少，全Gradeの脱毛の発現率がDTX群で有意に高かった^41）。同試験を組織学的にレトロスペクティブに解析した結果，OSは非扁平上皮癌でそれぞれ9.3カ月と8.0カ月（HR 0.78，P＝0.047）であるのに対し，扁平上皮癌でそれぞれ6.2カ月と7.4カ月（HR 1.56，P＝0.018）であり，扁平上皮癌で有意差をもってDTX群で良好であった。また，mPFSにおいても，非扁平上皮癌でそれぞれ3.1カ月と3.0カ月（HR 0.82，P＝0.076）と有意差を認めないものの，扁平上皮癌でそれぞれ2.3カ月と2.7カ月（HR 1.40，P＝0.046）であり有意にDTX群が良好であったと報告された^42）。一方本邦において，既治療非小細胞肺癌を対象にPEM 500mg/m²と1,000mg/m²のランダム化比較第Ⅱ相試験が行われ，用量による有意な効果と毒性の差を認めなかった^43）。さらに，既治療非小細胞肺癌を対象にPEM 500mg/m²と900mg/m²のランダム化比較第Ⅲ相試験が行われ，ORR，MST，mPFSは，500mg/m²群で7.1％，6.7カ月，2.6カ月，900mg/m²群で4.3％，6.9カ月，2.8カ月と統計学的に有意差を認めず，Grade 3/4の毒性は両群とも5％未満で900mg/m²群にて毒性の頻度が高い傾向にあったと報告された^44）。
　以上より，PEM単剤を行うよう勧められ，推奨グレードはAとした。

〈S-1単剤〉

c．

プラチナ既治療の再発非小細胞肺癌，PS 0-2を対象とし，S-1単剤とDTX単剤を比較する第Ⅲ相試験が日本を含むアジアで行われ，全生存期間中央値はS-1群で12.75カ月，DTX群で12.52カ月（HR 0.945, P＝0.3818）であり，主要評価項目であるOSにおいてS-1単剤のDTX単剤に対する非劣性が示された。PFSはS-1群2.86カ月，DTX群2.89カ月（HR 1.033）で両群に差を認めず，ORRはS-1群8.3%，DTX群9.9%であった。毒性に関しては，発熱性好中球減少ならびにGrade 3以上の好中球減少の頻度はDTX群で高く（0.9% vs 13.6%，5.4% vs 47.7%），全Gradeの下痢と口腔粘膜障害の頻度はS-1群で高かったが（37.2% vs 18.2%，23.9% vs 14.5%），Grade 3以上の頻度は低く忍容性は良好であった^45）。
　以上より，S-1単剤はDTX単剤に対する非劣性が示されており行うよう勧められ，推奨グレードはAとした。

〈PD-1阻害剤〉

a-1．ペムブロリズマブ単剤

a-2．ニボルマブ単剤

〈ドセタキセル＋ラムシルマブ併用療法〉

b．

プラチナ併用療法後に増悪した進行非小細胞肺癌症例を対象とし，ラムシルマブ＋DTX併用療法とDTX単剤を比較する第Ⅲ相試験が行われ，主要評価項目であるOSは，ラムシルマブ併用群で有意な延長を認めた（MST 10.5カ月vs 9.1カ月，HR 0.86，P＝0.023）。また，ラムシルマブ併用群において，PFS（mPFS 4.5カ月vs. 3.0カ月，HR 0.76，P＜0.0001），ORR（23％ vs 14％，P＜0.0001）も有意に良好であった。毒性に関しては，ラムシルマブ併用群でGrade 3/4の好中球減少，発熱性好中球減少，全Gradeの血小板減少，口内炎がより高頻度であったが，Grade 3以上の高血圧は6％で出血性イベントの多くはGrade 1/2であった^36）。また，本邦においてラムシルマブ＋DTX併用療法とDTX単剤のランダム化比較第Ⅱ相試験が行われ，ラムシルマブ併用群においてPFS（mPFS 5.22カ月vs 4.21カ月，HR 0.83），OS（MST 15.15カ月vs 13.93カ月，HR 0.77），ORR（28.9％ vs 18.5％）ともに良好な結果が示された。毒性に関しては，ラムシルマブ併用群において発熱性好中球減少の頻度が高く（34％ vs 19％），低アルブミン血症，血小板減少，口内炎，鼻出血，蛋白尿などもDTX単剤よりも高頻度であったが，ほとんどはGrade 1/2であった^37）。ラムシルマブにおいてもベバシズマブと同様に出血リスクには注意が必要であり，投与に際してはその適応を十分検討する必要がある。
　以上より，ラムシルマブは適応と考えられる症例においてDTXに追加するよう勧められる。効果と発熱性好中球減少をはじめとする有害事象のバランスを考慮し，推奨グレードはBとした。

〈ドセタキセル単剤〉

c．

プラチナ製剤を含む化学療法無効または奏効後に再発した非小細胞肺癌患者を対象としたDTX単剤の第Ⅲ相試験が2つ報告されている。1つはDTX（100mg/m² or 75mg/m²）vs VNR or IFMの比較試験でMSTでは有意差を認めないもののDTX 75mg/m²群でコントロール群と比較してORR，26週PFS率，1年生存率の有意な改善を認めた^38）。また，DTX（100mg/m² or 75mg/m²）とBSCの比較ではMST，1年生存率は，DTX 75mg/m²，BSC群でそれぞれ7.5カ月と37％，4.6カ月と19％でDTX群で有意に優れ（P＝0.010，P＝0.003），QOLの改善も認められた^39）。いずれの試験においても，DTX 75mg/m²群が最も治療成績が優れており，プラチナ製剤を含む治療後の不応ないし再発例に対する非小細胞癌の化学療法としてはDTX 75mg/m²の有用性が確立された。本邦における承認用量は60 mg/m²であるが，本邦で行われたこの用量における第Ⅱ相試験でORR 18.2％，MST 7.8カ月と上記2つの第Ⅲ相試験のDTX 75mg/m²と同等の効果を有する結果を報告した^40）。
　以上より，DTX単剤を行うよう勧められる。従来DTX単剤の推奨グレードはAであったが，今回3つの第Ⅲ相試験においてDTX単剤はペムブロリズマブ単剤，ニボルマブ単剤，DTX＋ラムシルマブ療法にOSで有意に劣っていたことから推奨グレードはBとした。

〈S-1単剤〉

d．

プラチナ既治療の再発非小細胞肺癌，PS 0-2を対象とし，S-1単剤とDTX単剤を比較する第Ⅲ相試験が日本を含むアジアで行われ，全生存期間中央値はS-1群で12.75カ月，DTX群で12.52カ月（HR 0.945, P＝0.3818）であり，主要評価項目であるOSにおいてS-1単剤のDTX単剤に対する非劣性が示された。PFSはS-1群 2.86カ月，DTX群 2.89カ月（HR 1.033）で両群に差を認めず，ORRはS-1群8.3%，DTX群9.9%であった。毒性に関しては，発熱性好中球減少ならびにGrade 3以上の好中球減少の頻度はDTX群で高く（0.9% vs 13.6%，5.4% vs 47.7%），全Gradeの下痢と口腔粘膜障害の頻度はS-1群で高かったが（37.2% vs 18.2%，23.9% vs 14.5%），Grade 3以上の頻度は低く忍容性は良好であった^45）。
　以上より，S-1単剤はDTX単剤に対する非劣性が示されており行うよう勧められ，推奨グレードはBとした。

〈ドセタキセル単剤〉

a．

プラチナ製剤を含む化学療法無効または奏効後に再発した非小細胞肺癌患者を対象としたDTX単剤の第Ⅲ相試験が2つ報告されている。1つはDTX（100 mg/m² or 75 mg/m²）vs VNR or IFMの比較試験で，MSTでは有意差を認めないもののDTX 75mg/m²群でコントロール群と比較してORR，26週PFS率，1年生存率の有意な改善を認めた^38）。また，DTX（100mg/m² or 75mg/m²）とBSCの比較ではMST，1年生存率は，DTX 75mg/m²，BSC群でそれぞれ7.5カ月と37％，4.6カ月と19％でDTX群で有意に優れ（P＝0.010，P＝0.003），QOLの改善も認められた^39）。いずれの試験においても，DTX 75mg/m²群が最も治療成績が優れており，プラチナ製剤を含む治療後の不応ないし再発例に対する非小細胞癌の化学療法としてはDTX 75mg/m²の有用性が確立された。本邦における承認用量は60mg/m²であるが，本邦で行われたこの用量における第Ⅱ相試験でORR 18.2％，MST 7.8カ月と上記2つの第Ⅲ相試験のDTX 75mg/m²と同等の効果を有する結果を報告した^40）。
　以上より，DTX単剤を行うよう勧められ，推奨グレードはAとした。

〈S-1単剤〉

b．

プラチナ既治療の再発非小細胞肺癌，PS 0-2を対象とし，S-1単剤とDTX単剤を比較する第Ⅲ相試験が日本を含むアジアで行われ，全生存期間中央値はS-1群で12.75カ月，DTX群で12.52カ月（HR 0.945, P＝0.3818）であり，主要評価項目であるOSにおいてS-1単剤のDTX単剤に対する非劣性が示された。PFSはS-1群 2.86カ月，DTX群 2.89カ月（HR 1.033）で両群に差を認めず，ORRはS-1群 8.3%，DTX群 9.9%であった。毒性に関しては，発熱性好中球減少ならびにGrade 3以上の好中球減少の頻度はDTX群で高く（0.9% vs 13.6%，5.4% vs 47.7%），全Gradeの下痢と口腔粘膜障害の頻度はS-1群で高かったが（37.2% vs 18.2%，23.9% vs 14.5%），Grade 3以上の頻度は低く忍容性は良好であった^45）。
　以上より，S-1単剤はDTX単剤に対する非劣性が示されており行うよう勧められ，推奨グレードはAとした。