a・b・c．

EGFR遺伝子変異の約90％を占めるエクソン19の欠失変異とエクソン21のL858R変異はEGFR-TKIの感受性を高める^7）。進行非小細胞肺癌を対象にしたEGFR-TKI単剤（ゲフィチニブ，エルロチニブ，アファチニブ）とプラチナ製剤併用療法の比較第Ⅲ相試験におけるEGFR遺伝子変異の患者はエクソン19の欠失変異とL858R変異に限定されているか^8）～10），大部分を占めていた^{11）～13）}。すべての試験において一貫してEGFR-TKI単剤のプラチナ製剤併用療法に対するPFSの有意な延長が報告され，QOL指標の一部が改善することも示されている^6）。以上より，PS 0-1，75歳未満に対しては，EGFR-TKI単剤を推奨グレードAとし，1次治療で推奨される細胞障害性抗癌剤を推奨グレードBとした。
　EGFR-TKI単剤のプラチナ製剤併用療法に対するOSの差は示されていない^10）14）。大規模研究において，1次から3次治療のエルロチニブ単剤のPFSに有意差を認めないことが報告されている^15）。ただしアファチニブの2つの第Ⅲ相試験の統合解析ではエクソン19の欠失変異を有する患者はアファチニブがプラチナ製剤併用療法に対してOSの差を示した^13）。EGFR遺伝子変異陽性患者において，全治療期間におけるEGFR-TKI単剤と細胞障害性抗癌剤の投与順序に関しては，現時点で明確な結論はないが，EGFR遺伝子変異陽性患者に対してはEGFR-TKI単剤による治療を逸しないことが推奨される。
　EGFR-TKI同士を直接比較した第Ⅲ相試験はない。ランダム化第Ⅱ相試験では，アファチニブがゲフィチニブに対して，エルロチニブ＋ベバシズマブがエルロチニブに対して，PFSの延長が示されたものの，毒性はより高度であった^16）17）。後者の試験において，ORRは69％ vs 64％と差がなかったものの，PFSは16.0カ月vs 9.7カ月（HR 0.54, P＝0.0015）と延長していた。毒性については併用群でベバシズマブ関連の有害事象が認められている。現時点で第Ⅱ相試験1本の結果であり，OSなどの長期データが不十分であることから，推奨グレードはC1とする。
　EGFR-TKIの主な毒性は，下痢，皮疹，爪囲炎，肝機能障害などであり，各々の薬剤で毒性の頻度や重症度が異なることが報告されているが，休薬や減量を行うことで長期間の服用が可能であることが示されている^{8）9）12）13）18）}。

a・b．

75歳以上のEGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺癌を対象とした国内でのゲフィチニブ単剤の第Ⅱ相試験において，ORR 74％，PFS 12.3カ月と若年者と同等の有効性と安全性が報告されている^18）。エルロチニブ単剤については国内での第Ⅱ相試験において，75歳超と75歳以下で同等の有効性が示されている^19）。アファチニブ単剤に関しては第Ⅲ相試験におけるサブグループ解析において，65歳以上は65歳未満と同等の有効性が報告されているが，75歳以上の高齢者における安全性の検討は十分ではない^12）20）。以上より，PS 0-1，75歳以上の高齢者に対しては，ゲフィチニブ単剤またはエルロチニブ単剤を推奨グレードAとし，1次治療で推奨される細胞障害性抗癌剤を推奨グレードBとした。
　EGFR-TKIの主な毒性は，下痢，皮疹，爪囲炎，肝機能障害などであり，各々の薬剤で毒性の頻度や重症度が異なることが報告されているが，休薬や減量を行うことで長期間の服用が可能であることが示されている^{8）9）11）12）20）21）}。一方，高齢は間質性肺炎発症の危険因子であることが報告されており注意が必要である^22）。

a・b．

EGFR遺伝子変異陽性の進行非小細胞肺癌を対象としたエルロチニブ単剤とプラチナ製剤併用療法の2つの第Ⅲ相試験において，PS 2は各々7％，14％含まれておりPS 0-1と同等の有効性が示されている^9）21）。また，ゲフィチニブ単剤はPS不良例に対する有効性が報告されている^18）23）。アファチニブ単剤に関しては，PS 2に対する安全性・有効性の検討は十分ではない^12）20）。以上より，PS 2に対しては，ゲフィチニブ単剤またはエルロチニブ単剤を推奨グレードAとし，1次治療で推奨される細胞障害性抗癌剤を推奨グレードBとした。
　EGFR-TKIの主な毒性は，下痢，皮疹，爪囲炎，肝機能障害などであり，各々の薬剤で毒性の頻度や重症度が異なることが報告されているが，休薬や減量を行うことで長期間の服用が可能であることが示されている^{8）9）11）12）20）21）}。一方，PS 2以上は間質性肺炎発症の危険因子であることが報告されており注意が必要である^22）24）。

a．

EGFR遺伝子変異の約90％をエクソン19の欠失変異，エクソン21のL858R変異が占める^7）。その他の遺伝子変異はuncommon mutationと称され，エクソン18-21にわたり（E709X，G719X，S768I，P848L，L861Q，エクソン19の挿入変異など）が報告されている。これらの変異でもEGFR-TKIの感受性を上げるが奏効率はやや劣ると報告されている^25）。第Ⅲ相試験の多くは，これらの変異を除外したり^8）～10），1割程度しか占めていない^{11）～13）}。奏効率もエクソン19の欠失変異やL858Rと比べると相対的に低いことから，細胞障害性抗癌剤をグレードAとした。

b．

T790Mとエクソン20の挿入変異以外のuncommon mutationではEGFR-TKIにても48～71％の奏効率が得られている^25）26）。なかでもアファチニブの奏効率は71.1％とゲフィチニブやエルロチニブより高い傾向にあった^26）。以上からEGFR-TKIによる治療を考慮してもよいと考えグレードC1とした。EGFR-TKI同士の優越を比較した試験はないために，薬剤による効果の違いは推奨度に加味していない。
　エクソン20のT790Mと挿入変異はEGFR遺伝子変異による効果は限定的である。T790Mは耐性変異として同定されており，ゲフィチニブ，エルロチニブ，アファチニブは臨床上，効果が乏しい。オシメルチニブの効果が示されているものの，初回治療としてのエビデンスはない^26）27）（2次治療を参照）。エクソン20の挿入変異の報告は少なく奏効例も限定的であることからEGFR-TKIを初回治療として使うことは推奨されない^26）28）。

a・b・c．

1次治療としてALK遺伝子転座陽性の進行非小細胞肺癌を対象にしたクリゾチニブとプラチナ製剤併用療法の比較第Ⅲ相試験が行われ，PFSは10.9カ月vs 7.0カ月（HR 0.45，95％CI：0.35-0.60；P＜0.0001），ORRも74％ vs 45％とクリゾチニブのプラチナ製剤併用療法に対するPFSの有意な延長が報告された^29）。2016年のASCOではアレクチニブがクリゾチニブよりもPFSが未到達vs 10.2カ月（HR 0.34，95％CI：0.17-0.71，P＜0.0001）と延長することが報告された^30）。主要評価項目であるPFSの延長が日本の第Ⅲ相試験で示されたので推奨グレードAとした。あわせてクリゾチニブを推奨グレードB，1次治療で推奨される細胞障害性抗癌剤を推奨グレードC1とした。

a・b．

ROS1遺伝子転座ではクリゾチニブの効果が複数報告されている。米国を中心とした試験では50人が参加し，奏効割合は72％，PFS 19.2カ月であった^31）。東アジアで実施された試験では127人が登録され，奏効割合69.3％，PFS 13.4カ月であった^32）。これらはクリゾチニブのALK阻害薬に対する効果と同等以上であり，ドライバー遺伝子に対する分子標的薬の他剤の効果と併せてグレードAとした。1次治療で推奨される細胞障害性抗癌剤を推奨グレードBとした。
　PS 2の患者については，米国を中心とした試験は1例のみ登録されている。アジアの試験はPS 0-1が対象であった。PS 2のROS1患者に対してクリゾチニブが有効である試験結果はないが，他の分子標的治療薬と同様にクリゾチニブが有効である可能性が高いので，推奨グレードはAとした。

a．

EGFR変異やALK転座がなく，PD-L1陽性細胞が50％以上のPS 0または1のⅣ期非小細胞肺癌患者を対象として，ペムブロリズマブ単剤200 mg/body 3週毎または細胞障害性抗癌剤を比較する第Ⅲ相試験が行われ305人がランダム化された。細胞障害性抗癌剤群の患者66人（43.7％）がペムブロリズマブ単剤へクロスオーバーした。主要評価項目はPFS，副次評価項目はOS，ORRであった。中間解析の結果がESMO2016で発表され，ペムブロリズマブvs細胞障害性抗癌剤はPFS中央値10.3 vs 6.0カ月（HR 0.50, 95％CI：0.37-0.68，P＜0.001），OSは中央値が得られず（HR 0.60，95％CI：0.41-0.89，P＝0.005），2年生存率は80.2 vs 72.4％，ORR 44.8 vs 27.8％であった^33）。以上からPD-L1陽性細胞が50％以上が確認された患者では初回化学療法としてペムブロリズマブ単剤が勧められる。

b．

EGFR遺伝子変異陰性，ALK遺伝子転座陰性，ROS1遺伝子転座陰性もしくは不明でPD‒L1≧50％に対しては，ペムブロリズマブが可能な場合はグレードAとして推奨するために，従来の細胞障害性抗癌剤はグレードBとした。

〈レジメン〉

a．

非/軽喫煙者の進行肺腺癌を対象にしたゲフィチニブ単剤とCBDCA＋PTXの第Ⅲ相試験においてEGFR遺伝子変異陽性と陰性でゲフィチニブ単剤のORRに著明な差がみられ（72％ vs 1％），PFSにおいても同様の傾向が確認された（9.5カ月vs 1.5カ月）^34）35）。EGFR遺伝子変異不明例における6カ月以降のPFSはゲフィチニブ単剤がCBDCA＋PTXより優れていたが，両群のPFS曲線が交差しており，この結果からゲフィチニブ単剤の優位性を判断することは困難である。また背景因子による選択のみでは約40％でEGFR遺伝子変異陰性であったことも留意する必要がある。よってEGFR遺伝子変異陰性，不明例に対するEGFR‒TKI単剤は推奨されない。ALK遺伝子転座陰性例，ROS1陰性例に対するクリゾチニブ単剤の有効性は確認されておらず，推奨されない。
　プラチナ製剤併用の薬剤を第2世代と第3世代抗癌剤で比較したメタアナリシスにおいて，後者がORRで12％，1年生存率で6％優ると報告した^2）。本邦でも複数の第Ⅲ相試験が行われている。4種類の第3世代抗癌剤とプラチナ製剤併用の第Ⅲ相試験の結果を報告しており，いずれの効果も同等であった^36）。S-1の有効性を評価した2つの試験で，CBDCA＋S-1はCBDCA＋PTXに対して，CDDP＋S-1はCDDP＋DTXに対する非劣性が示された^37）38）。その他，ヒト血清アルブミンとPTXを結合させたナノ粒子製剤であるnab-PTXとCBDCAの併用療法はCBDCA＋PTXとの比較第Ⅲ相試験において，有意にORRの上昇を認めた（33.0％ vs 25.0％）^39）。各レジメンに固有の毒性プロファイルが報告されており，これらも踏まえて選択するべきと考えられる。
　CDDP＋PEMとCDDP＋GEMの第Ⅲ相試験が行われ，全体では同等の効果であったが組織型による差が認められた。非扁平上皮癌においてはCDDP＋PEM群でOS延長（11.8カ月vs 10.4カ月，HR 0.81，P＝0.005）を認めたが，扁平上皮癌では逆にCDDP＋PEM群でPFS（4.4カ月vs 5.5カ月，HR 1.36，P＝0.002），OS（9.4カ月vs 10.8カ月，HR 1.23，P＝0.05）ともに劣っていた^47）。サブセット解析ではあるが，有効性ならびに毒性の観点から非扁平上皮癌に対するCDDP＋PEMをグレードAとした。PEMが非扁平上皮癌に対して有効であり，CBDCAで患者が自覚される毒性がCDDPよりも軽度であることからCBDCA＋PEMは実地臨床でも頻用されている。CBDCA＋PEMは生存期間を主要評価項目とした比較試験がない。CBDCA＋GEM，CBDCA＋DTXやCBDCA＋PTX＋ベバシズマブとの比較試験は生存期間や主要評価項目であった有害事象などで優越性を示されていない^{48）～50）}。しかしながらCBDCA＋PTX＋ベバシズマブと比較しても生存曲線に大きな差はなく^49），ベバシズマブを併用した試験ではCBDCA＋PTX＋ベバシズマブよりPFSが上回る傾向にあり^51），日本での安全性も確認されており^52），患者のQOLなどの観点からも，CBDCA＋PEMを行うことは許容されると考えレジメンに追記した。

b．

メタアナリシスでは，プラチナ併用療法にベバシズマブを追加することでORRの上昇，PFSの延長が示されており，OSについても延長が認められたとする報告がある^40）41）。一方で，ベバシズマブの併用でGrade 3以上の毒性（蛋白尿，高血圧，出血性イベント，好中球減少，発熱性好中球減少，治療関連死）の有意な増加が報告されている^{40）～42）}。
　出血リスクに関しては，扁平上皮癌や空洞を有する症例，大血管への浸潤や隣接を認めるもの，その他，喀血・コントロール不能な高血圧，重篤な大血管病変や消化管における活動性出血の既往があるものなどが高リスク群と考えられており，ベバシズマブの投与に際してはその適応を十分に検討する必要がある^42）。
　CBDCA＋PTXにベバシズマブを追加することの有効性を評価した第Ⅲ相試験では，ベバシズマブ併用群でORRの上昇，PFS（6.2カ月vs 4.5カ月，HR 0.66，P＜0.001）ならびにOS（12.3カ月vs 10.3カ月，HR 0.79，P＝0.003）の有意な延長を認めた^43）。一方，CDDP＋GEMにベバシズマブを追加した比較試験においては，PFSは有意に延長したがOSでは有意な延長を認めなかった^44）。
　本邦ではCBDCA＋PTXにベバシズマブを追加するランダム化第Ⅱ相試験（JO19907試験）が行われ，併用群においてORRの上昇（60.7％ vs 31.0％，P＝0.0013），PFSの延長（6.9カ月vs 5.9カ月，HR 0.61，P＝0.0090）を認め，新たな毒性は認めなかったがOSについては有意な延長を認めなかった（22.8カ月vs 23.4カ月，P＝0.9526）^45）。中国において同じレジメンを比較したランダム化第Ⅲ相試験（BEYOND試験）では，ベバシズマブを一次治療以後も継続することが可能なデザインであったが，主要評価項目であるPFSと，副次的評価項目であるOSも延長が認められた^46）。CBDCA＋PTX＋ベバシズマブのレジメンは2つの第Ⅲ相試験で生存期間の延長が認められたことから，CBDCA＋PTXにはベバシズマブを追加することが勧められる。
　ベバシズマブの投与についてはその薬剤の特性からプラチナ製剤併用療法の終了後，病勢増悪もしくは毒性中止まで単剤投与を継続する方法が一般的である^{40）～45）}。

〈投与期間〉

c．

第3世代抗癌剤とプラチナ製剤との併用について，3コースもしくは4コースを6コースと比較し，いずれにおいても1年生存率やOSは同等で，毒性は前者が軽いと報告された^53）54）。6サイクルまたはそれ以下のサイクルを比較した試験の個票データを利用したメタアナリシスでも，6サイクル行ってもOSが上回ることはなかった^55）。一方，非扁平上皮癌に対するCDDP＋PEMの優越性が示されたCDDP＋GEMとの第Ⅲ相試験において，CDDP＋PEM群の投与中央値は5コースであった^47）。

〈維持療法〉

d・e．

プラチナ製剤併用療法後のPEM，エルロチニブを用いたswitch maintenanceの第Ⅲ相試験でPFS・OSの有意な延長が示された^56）57）。しかしながら，両試験ともプラセボ群に対する2次療法以降でのクロスオーバーが少ないこと，すなわち，プラセボ群において2次治療以降に有効とされているPEM，エルロチニブが投与されていないことが問題とされている。
　以上より，PEM・エルロチニブによるswitch maintenanceは選択肢の1つと考えられ，推奨グレードはC1とした。
　CDDP＋PEM併用療法後のPEMを用いたcontinuation maintenanceの第Ⅲ相試験で，PFSの延長（4.1カ月vs 2.8カ月，HR 0.62，P＜0.0001），OSの延長（13.9カ月vs 11.0カ月，HR 0.78，P＝0.0195）が示された^58）。QOLの低下は認めず，維持療法群において毒性の増強はみられたものの許容範囲内であった。以上より，PEMのcontinuation maintenanceの推奨グレードはBとした。
　ベバシズマブの併用に関しては，CDDP＋PEM＋ベバシズマブ併用療法後にPEM＋ベバシズマブ群とベバシズマブ単独群の第Ⅲ相試験が行われ，前者でPFSの有意な延長（7.4カ月vs 3.7カ月，HR 0.48，P＜0.0001）は認めたが，OSの有意な延長は認めなかった^59）。

a．

化学療法1次治療の第Ⅲ相試験と術後補助療法を対象とした検討では，65歳以上と以下で治療効果の差は認めず，暦年齢よりも日常生活自立度が予後に関係していた^60）。また80歳以上でもPS良好のものは80歳以下と比べて効果・毒性に明らかな差は認めなかったと報告されている^61）。

〈レジメン〉

b．

高齢者においては緩和治療と比較してVNRが有効であること，VNRと比較してGEMが同様の有効性を示すことが確認されている^62）63）。その後本邦で行われた第Ⅲ相試験（WJTOG9904試験）においてDTXはVNRに対し有意差は認めなかったもののPFS 5.5カ月，OS 14.3カ月と良好な結果を示した^64）。以上より，高齢者に対する標準治療はDTXをはじめとした第3世代抗癌剤単剤と考えられる。

c．

高齢者に対するプラチナ製剤併用療法については第Ⅱ相試験や第Ⅲ相試験のサブセットから様々な報告がなされてきたが明確な結論には至っていない^65）。
　近年高齢者を対象とした第3世代抗癌剤単剤とプラチナ製剤併用療法を比較した第Ⅲ相試験が2編報告され，両試験とも登録された患者の多くが75歳以上であった。JCOG0803/WJOG4307L試験はweekly CDDP＋DTXとDTXの比較であるが，この試験では中間解析において併用療法が単剤治療の成績を上回らないことが示され，試験中止となった^66）。IFCT0501試験はCBDCA＋weekly PTXとGEMもしくはVNRの比較であり，PFS，OSにおける併用療法の優越性が示された（PFS：6.0カ月vs 2.8カ月，P＜0.0001，OS：10.3カ月vs 6.2カ月，P＜0.001）^67）。しかしながらこの成績は上記bに述べた本邦での単剤治療の成績を大きく上回っているとはいえず，併用群における治療関連死が4.4％と高いなどの問題点が指摘されている。また投与量も本邦における標準的なものとは異なっており，データの解釈には注意を要する。
　以上より，PS 0-1の75歳以上に対してCBDCA併用療法は選択肢の1つと考えられ，推奨グレードはC1とした。

d．

高齢者におけるプラチナ製剤併用療法＋ベバシズマブについて，E4599試験におけるサブセット解析で70歳以上の高齢者では効果の上乗せは認められず，若年に比してGrade 3以上の好中球減少・出血・蛋白尿が多かったとされている^68）。米国における観察研究（ARIES）では70歳未満と70歳以上で効果は同等であったが，後者でGrade 3以上の動脈血栓塞栓症が増える傾向にあり，80歳以上ではさらに高かった（70歳未満：1.2％，70歳以上：3.2％，80歳以上：4.1％）^69）。一方，欧州を中心に施行された観察研究（SAiL）では，70歳未満と70歳以上で有効性は同等で毒性の増強は認めなかったと報告されている^70）。
　本邦においては75歳以上の高齢者におけるベバシズマブ併用療法の十分なデータはなく，有効性や安全性は確認されていない。以上より，現時点では高齢者に対するベバシズマブ併用を行うよう勧めるだけの根拠が明確ではなく，推奨グレードはC2とした。

〈レジメン〉

a．

メタアナリシスにおいて第3世代抗癌剤（DTX・PTX・VNR・GEM）単剤治療は緩和治療に比して1年生存率で約7％の改善が示されているが^2），この中にPS 2以上は約30％含まれていた。また，この解析でも取り上げられた3つの試験においてPS 2のサブセットの治療成績が明らかになっており，いずれもOSが延長する傾向が確認されている^71）。

b．

PS 2患者のサブセット解析が報告されており，CBDCA＋PTXはPTX単剤に対して1年生存率で有意に上回っていた（18％ vs 10％，HR 0.60，P＝0.016）^72）。PS 2に対するCBDCA＋PTXとCDDP＋GEMの比較では，OSはそれぞれ6.2，6.9カ月と良好であり，毒性に関しても忍容可能と考えられた^73）。CBDCA＋GEMとGEM単剤の比較が行われ，有意差は認められなかったものの併用群でOS（6.7カ月vs 4.8カ月，P＝0.49），PFS（4.1カ月vs 3.0カ月，P＝0.36）の延長傾向が示された^74）。205例と小規模で扁平上皮癌を含む患者を対象としたCBDCA＋PEMとPEM単剤の第Ⅲ相試験が行われ，併用群でPFS（5.9カ月vs 3.0カ月，HR 0.46，P＜0.001），OS（9.1カ月vs 5.6カ月，HR 0.57，P＝0.001）の有意な延長が認められた。毒性に関しては併用群で貧血や好中球減少の頻度が高く，3.9％の治療関連死が認められた^75）。
　以上より，毒性が耐用可能と思われるPS 2に対してはプラチナ製剤併用療法を考慮してもよいが，PS 2に関するエビデンスは少なく，そのほとんどがCBDCA併用レジメン，もしくは通常より減量した用量が用いられていることに注意が必要であり，推奨グレードはC1とした。

c．

PS 2に対する第3世代抗癌剤併用のエビデンスは少ない。weekly DTXとDTX＋GEMの比較第Ⅱ相試験が行われ，約35％を占めたPS 2患者において併用によるOS延長は認めず（2.9カ月vs 3.8カ月，P＝0.62），毒性が増強していた^76）。よって，行うよう勧めるだけの根拠が明確ではなく，推奨グレードはC2とした。

d．

ベバシズマブ併用の臨床試験ならびに観察研究においてその大半がPS 0-1であり，PS 2に対するベバシズマブの安全性や有効性に関してのデータは少ない^{40）～42）}。よって，PS 2に対するベバシズマブは行うよう勧めるだけの根拠が明確ではなく，推奨グレードはC2とした。

a．

EGFR変異やALK転座がなく，PD-L1陽性細胞が50％以上のPS 0または1のⅣ期非小細胞肺癌患者を対象として，ペムブロリズマブ単剤200mg/body 3週毎または細胞障害性抗癌剤を比較する第Ⅲ試験が行われ305人がランダム化された。細胞障害性抗癌剤群の患者66人（43.7％）がペムブロリズマブ単剤へクロスオーバーした。主要評価項目はPFS，副次評価項目はOS，ORRであった。中間解析の結果がESMO2016で発表され，ペムブロリズマブvs 細胞障害性抗癌剤はPFS中央値10.3 vs 6.0カ月（HR 0.50, 95％CI：0.37-0.68，P＜0.001），OSは中央値が得られず（HR 0.60，95％CI：0.41-0.89，P＝0.005），2年生存率は80.2 vs 72.4％，ORR 44.8 vs 27.8％であった^33）。以上からPD-L1陽性細胞が50％以上が確認された患者では初回化学療法としてペムブロリズマブ単剤が勧められる。

b．

PS 0-1，75歳未満／PS 0-1，75歳以上の項目を参照。

〈レジメン〉

a．

プラチナ製剤併用の薬剤を第2世代と第3世代抗癌剤で比較したメタアナリシスにおいて，後者がORRで12％，1年生存率で6％優ると報告した^2）。ネダプラチン＋DTXとCDDP＋DTXの比較第Ⅲ相試験が本邦で実施され，OSの有意な延長が認められた（13.6カ月vs 11.4カ月，HR 0.81，P＝0.037）。毒性はプロファイルが異なり，ネダプラチン群では白血球減少・好中球減少・血小板減少が多く，CDDP群では悪心・倦怠感・低ナトリウム血症・低カリウム血症が多かった。第3世代以降の抗癌剤併用で唯一の優越性が示されたレジメンであり有望なレジメンである^78）。その他に本邦で複数の第Ⅲ相試験が行われている。4種類の第3世代抗癌剤とプラチナ製剤併用の第Ⅲ相試験の結果が報告されており，いずれの効果も同等であった^36）。またCBDCA＋S-1のCBDCA＋PTXに対する非劣性が報告され，CDDP＋S-1のCDDP＋DTXに対する非劣性も報告されている^37）38）。ヒト血清アルブミンとPTXを結合させたナノ粒子製剤であるnab-PTXとCBDCAの併用療法は，CBDCA＋PTXとの比較第Ⅲ相試験において，有意にORRの上昇を認めた（33.0％ vs 25.0％）^39）。各レジメンに固有の毒性プロファイルが報告されている。

b．

CDDP＋PEMとCDDP＋GEMの第Ⅲ相試験が行われ，全体では同等の効果であったが組織型による差が認められた。非扁平上皮癌においてはCDDP＋PEM群でOS延長（11.8カ月vs 10.4カ月, HR 0.81, P＝0.005）を認めたが，扁平上皮癌では，逆にCDDP＋PEM群でPFS（4.4カ月vs 5.5カ月, HR 1.36, P＝0.002），OS（9.4カ月vs 10.8カ月, HR 1.23, P＝0.05）ともに劣っていた^47）。組織型によるPEMの効果の違いについてはPEM単剤を用いた第Ⅲ相試験も併せて解析され，上記同様の傾向が確認されている^79）。以上より，PEMは扁平上皮癌に対して行わないよう勧められる。

c．

ベバシズマブの第Ⅱ相試験においてGrade 3以上の肺胞出血が9.1％に認められ，出血リスクに関する検討が行われた。現在のところ，扁平上皮癌や空洞を有する症例，大血管への浸潤や隣接を認めるもの，その他喀血・コントロール不能な高血圧，重篤な大血管病変や消化管における活動性出血の既往があるものなどが高リスク群と考えられており^42），ベバシズマブは扁平上皮癌に対して行わないよう勧められる。

〈投与期間〉

d．

第3世代抗癌剤とプラチナ製剤との併用について，3コースもしくは4コースと6コースが比較され，いずれにおいても1年生存率やOSは同等で，毒性は前者が軽いと報告された^53）54）。一方，非扁平上皮癌に対するCDDP＋PEMの優越性が示されたCDDP＋GEMとの第Ⅲ相試験において，CDDP＋PEM群の投与中央値は5コースであった^47）。

〈維持療法〉

e．

プラチナ製剤併用療法後のPEM，エルロチニブを用いたswitch maintenanceの第Ⅲ相試験でPFS，OSの延長が示されたが，扁平上皮癌のサブセットにおいてはOSにおける有意差が消失していた^56）57）。扁平上皮癌に対するswitch maintenanceは推奨するだけの根拠に乏しく，推奨グレードはC2とした。Continuation maintenanceについても扁平上皮癌に対する有効性は示されておらず，推奨グレードはC2とした。

a．

化学療法1次治療の第Ⅲ相試験と術後補助療法を対象とした検討では，65歳以上と以下で治療効果の差は認めず，暦年齢よりも日常生活自立度が予後に関係していた^60）。また80歳以上でもPS良好のものは80歳以下と比べて効果・毒性に明らかな差は認められなかったと報告されている^61）。

〈レジメン〉

b．

高齢者においては緩和治療と比較してVNRが有効であること，VNRと比較してGEMが同様の有効性を示すことが確認されている^62）63）。その後本邦で行われた第Ⅲ相試験においてDTXはVNRに対し有意差は認めなかったもののPFS 5.5カ月，OS 14.3カ月と良好な結果を示した^64）。以上より，高齢者に対する標準治療はDTXをはじめとした第3世代抗癌剤単剤と考えられる。

c．

高齢者に対するプラチナ製剤併用療法については第Ⅱ相試験や第Ⅲ相試験のサブセットから様々な報告がなされてきたが明確な結論には至っていない^65）。
　近年高齢者を対象とした第3世代抗癌剤単剤とプラチナ製剤併用療法を比較した第Ⅲ相試験が2編報告され，両試験とも登録された患者の多くが75歳以上であった。weekly CDDP＋DTXとDTXの比較では，中間解析において併用療法が単剤治療の成績を上回らないことが示され，試験中止となった^66）。CBDCA＋weekly PTXとGEMもしくはVNRの比較では，PFS，OSにおける併用療法の優越性が示された（PFS：6.0カ月vs 2.8カ月，P＜0.0001，OS：10.3カ月vs 6.2カ月，P＜0.001）^67）。しかしながらこの成績は上記bに述べた本邦での単剤治療の成績を大きく上回っているとはいえず，併用群における治療関連死が4.4％と高いなどの問題点が指摘されている。また投与量も本邦における標準的なものとは異なっており，データの解釈には注意を要する。
　以上より，PS 0-1，75歳以上に対してCBDCA併用療法は選択肢の1つと考えられ，推奨グレードはC1とした。

d．

CDDP＋PEMとCDDP＋GEMの第Ⅲ相試験が行われ，全体では同等の効果であったが組織型による差が認められた。非扁平上皮癌においてはCDDP＋PEM群でOS延長（11.8カ月vs 10.4カ月, HR 0.81, P＝0.005）を認めたが，扁平上皮癌では，逆にCDDP＋PEM群でPFS（4.4カ月vs 5.5カ月, HR 1.36, P＝0.002），OS（9.4カ月vs 10.8カ月, HR 1.23, P＝0.05）ともに劣っていた^47）。組織型によるPEMの効果の違いについてはPEM単剤を用いた第Ⅲ相試験も併せて解析され，上記同様の傾向が確認されている^79）。以上より，PEMは扁平上皮癌に対して行わないよう勧められる。

e．

ベバシズマブの第Ⅱ相試験においてGrade 3以上の肺胞出血が9.1％に認められ，出血リスクに関する検討が行われた。現在のところ，扁平上皮癌や空洞を有する症例，大血管への浸潤や隣接を認めるもの，その他，喀血・コントロール不能な高血圧，重篤な大血管病変や消化管における活動性出血の既往があるものなどが高リスク群と考えられており^42），ベバシズマブは扁平上皮癌に対して行わないよう勧められる。

〈レジメン〉

a．

メタアナリシスにおいて第3世代抗癌剤（DTX・PTX・VNR・GEM）単剤治療は緩和治療に比して1年生存率で約7％の改善が示されているが^2），この中にPS 2以上は約30％含まれていた。また，この解析でも取り上げられた3つの試験においてPS 2のサブセットの治療成績が明らかになっており，いずれもOSが延長する傾向が確認されている^71）。

b．

PS 2患者のサブセット解析が報告されており，CBDCA＋PTXはPTX単剤に対して1年生存率で有意に上回っていた（18％ vs 10％，HR 0.60，P＝0.016）^72）。PS 2に対するCBDCA＋PTXとCDDP＋GEMの比較が行われ，OSはそれぞれ6.2，6.9カ月と良好であり，毒性に関しても忍容可能と考えられた^73）。CBDCA＋GEMとGEM単剤の比較が行われ，有意差は認めなかったものの併用群でOS（6.7カ月vs 4.8カ月，P＝0.49），PFS（4.1カ月vs 3.0カ月，P＝0.36）の延長傾向が示された^74）。CBDCA＋PEMとPEM単剤の第Ⅲ相試験が行われ，併用群でPFS（5.9カ月vs 3.0カ月，HR 0.46，P＜0.001），OS（9.1カ月vs 5.6カ月，HR 0.57，P＝0.001）の有意な延長を認めた。毒性に関しては併用群で貧血や好中球減少の頻度が高く，3.9％の治療関連死が認められた^75）。
　以上より，毒性が耐用可能と思われるPS 2に対してはプラチナ製剤併用療法を考慮してもよい。しかしながらPS 2に関するエビデンスは少なく，そのほとんどがCBDCA併用レジメン，もしくは通常より減量した用量が用いられていることに注意が必要であり，推奨グレードはC1とした。

c．

PS 2に対する第3世代抗癌剤併用のエビデンスは少ない。weekly DTXとDTX＋GEMの比較第Ⅱ相試験が行われ，約35％を占めたPS 2患者において併用によるOS延長は認めず（2.9カ月vs 3.8カ月，P＝0.62），毒性が増強していた^76）。よって，行うよう勧めるだけの根拠が明確ではなく，推奨グレードはC2とした。

d．

CDDP＋PEMとCDDP＋GEMの第Ⅲ相試験が行われ，全体では同等の効果であったが組織型による差が認められた。非扁平上皮癌においてはCDDP＋PEM群でOS延長（11.8カ月vs 10.4カ月，HR 0.81，P＝0.005）を認めたが，扁平上皮癌では，逆にCDDP＋PEM群でPFS（4.4カ月vs 5.5カ月，HR 1.36，P＝0.002），OS（9.4カ月vs 10.8カ月，HR 1.23，P＝0.05）ともに劣っていた^47）。組織型によるPEMの効果の違いについてはPEM単剤を用いた第Ⅲ相試験も併せて解析され，上記同様の傾向が確認されている^79）。以上より，PEMは扁平上皮癌に対して行わないよう勧められる。

e．

ベバシズマブの第Ⅱ相試験においてGrade 3以上の肺胞出血が9.1％に認められ，出血リスクに関する検討が行われた。現在のところ，扁平上皮癌や空洞を有する症例，大血管への浸潤や隣接を認めるもの，その他，喀血・コントロール不能な高血圧，重篤な大血管病変や消化管における活動性出血の既往があるものなどが高リスク群と考えられており^42），ベバシズマブは扁平上皮癌に対して行わないよう勧められる。