文献検索期間

• 1990年1月1日から2019年12月31日

文献検索方法

• 2018年版では委員がPubMedを用いて検索し，今回，国際医学情報センターの協力を得て以下の検索式で検索を行い，各CQにおいて採用を検討した。

検索式（検索日：2020年3月18日）

キーワード	検索式
Malignant pleural mesothelioma, Pathology, Cytology, Pathophysiology, Frozen diagnosis, Pleural effusion, Classification, Epithelioid mesothelioma, Reactive mesothelium, Differential diagnosis, Desmoplastic mesothelioma, Fibrous pleuritis, Sarcomatoid mesothelioma, Pulmonary sarcomatoid carcinoma, Synovial sarcoma, p16, BAP1, MTAP	#1：悪性胸膜中皮腫（ヒト，言語，年代限定） #2：#1×（PATHOLOGY，CYTOLOGY，PATHOPHYSIOLOGY） #3：#2×指定キーワード #4：#1×（組織診断/タイトル＋#2×組織診断） #5：#1×迅速組織診 #6：#1×体腔液 #7：#2×分類 #8：#1×｛（上皮型中皮腫×反応性中皮）＋（反応性中皮×鑑別診断）｝ #9：#1×｛（線維形成型×線維性胸膜炎）＋（線維性胸膜炎×鑑別診断）｝ #10：#1×｛（肉腫型中皮腫×肺肉腫様癌）＋（鑑別診断×肺肉腫様癌）｝ #11：#1×｛（肉腫型×滑膜肉腫）＋（鑑別診断×滑膜肉腫）｝ #12：#1×p16 #13：#1×（BAP1，MTAP） #3＋#4＋#5＋#6＋#7＋#8＋#9＋#10＋#11＋#12＋#13

採択方法

• 文献はメタアナリシス，第Ⅲ相試験，第Ⅱ相試験を中心に抽出した。なお，論文化されていない重要な学会報告は上記以外でも採用した。
• これ以前の文献でも，今回の改訂に際し重要と考えられたものについては採用としている。

　中皮腫以外の腫瘍あるいは腫瘍に類似した疾患でも放射線画像上中皮腫のような所見を呈することがある^1）。また，早期の中皮腫は胸水のみを認めることが多いため，反応性病変と鑑別することが困難な場合がある^2）。

　よって，組織の採取が可能な場合，中皮腫の診断には，組織診断を行うことが推奨される。

　以上より，エビデンスの強さはC，また総合的評価では組織診断を行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　診断率：病理診断にはホルマリン固定パラフィン包埋標本による診断と凍結切片を用いた術中迅速診断がある。凍結切片での診断率に関して，156例の胸膜病変について，ホルマリン固定パラフィン包埋標本による確定診断と比較して，凍結切片を用いた迅速診断でも約92％の診断精度があるので有用だとする報告がある^3）。しかし，誤診例が5例，診断が確定されなかった症例が7例存在する。内訳をみると，誤診例のうち1例は凍結切片では悪性と診断されたが，パラフィン包埋標本による診断は胸膜炎であった。残りの4例は凍結切片では良性とされたが，パラフィン包埋標本による診断は悪性（扁平上皮癌1例，腺癌2例，二相型中皮腫1例）であった。確定診断のできなかった7例のうち4例は中皮腫であった（上皮型2例，肉腫型1例，線維形成性1例）。他の2例は転移性癌，1例は胸膜炎である。この検討には中皮腫を31例含むので，凍結切片による正診率は84％（26/31）に留まる。

　したがって，迅速凍結切片では中皮腫の確定診断を行わないよう推奨する。

　以上より，エビデンスの強さはC，また総合的評価では行わないよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　現時点での臨床的ガイドラインでは最終的には生検組織による診断を推奨しているが，近年発達してきた遺伝子変異に基づいた補助アッセイ（BAP1 IHC，MTAP IHC，CDKN2A/p16 FISHなど）を用いることによって，現状では上皮型および二相型の上皮様部分にかぎり，細胞診での診断率も高くなってきた。

　診断率：細胞診による中皮腫の確定診断には従来より議論のあるところであるが，前述のごとく状況は変化してきている。細胞診による中皮腫の形態学的criteriaを明確にしたIMIG細胞診ガイドライン^4）の筆頭著者Hjerpeらによると，カロリンスカ大学病院での10年の経験では，76例の体腔液細胞診の62％（47例）で中皮腫と確定診断がなされ，中皮腫疑いを含めると79％であった^5）。この診断率の数値は決して高いものではないが，米国・カナダの55施設での調査では約2/3の施設で体腔液検体から最終診断が行われている現状が報告されている^6）。近年では中皮腫の遺伝子変異に基づく新たな診断アッセイの進歩があり，免染によるBAP1 lossあるいはMTAP loss（FISHによるCDKN2A/p16遺伝子のホモ欠失検出の代替アッセイ）の検出によって，組織とほぼ同様にセルブロックでも70〜80％の症例で増殖する中皮細胞の良・悪性の判定が可能となっている^7）〜9）。また，細胞診のみで上皮型中皮腫と診断された症例と，組織診で上皮型中皮腫と診断された症例では，その後の治療を含めて予後に差がないことが示されている^10）。

　しかし，2018年に発表されたASCOのガイドラインによると，体腔液を認めて症状がある場合には，体腔液細胞診を行うべきであるが，化学療法が行われる場合は，胸腔鏡により生検を行うことが強く推奨されると記載されている^11）。2018年のBTSのガイドラインによると，中皮腫において体腔液細胞診で診断できる割合は16〜73％と幅があり，これは細胞診診断医の経験に依存するとされている。しかし，施設によっては，セルブロックでp16のホモ接合性欠失を検討しており，このことにより診断精度が向上すると記載されている^12）。2018年発表のIMIG中皮腫病理診断ガイドライン2017 updateにおいても，細胞診による診断には議論があるところだとしながらも，塗抹標本あるいはセルブロックに免疫染色と分子生物学的技法を加えることにより診断精度が向上すると記載されている^2）。WHO 2015分類の最新の補遺といえるEURACAN/IASLC proposalにおいては，BAP1免染，p16 FISH，MTAP免染は組織・細胞診の両者に応用可能な良・悪性判定の手段だが，単独で用いられるべきではなく，その他の臨床・形態・免疫組織化学データとあわせて診断に用いられるべきだと述べられている^13）。

　以上より，体腔液が貯留している場合は体腔液細胞診を行うよう推奨し，その際には上記の補助アッセイを施行することを推奨する。したがって，推奨aについてはエビデンスの強さはB，総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。また，推奨bについてもエビデンスの強さはB，総合的評価でも行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　上皮型中皮腫と反応性中皮過形成の鑑別診断に関して，HEのみによる診断と診断率を比較検討した試験はないが，遺伝子変異に基づいた補助アッセイ（BAP1 IHC，MTAP IHC，CDKN2A/p16 FISHなど）の施行によって診断精度の上昇が報告されている。

　診断率：組織学的に，上皮型中皮腫と反応性中皮過形成の鑑別は，腫瘍細胞による壁側胸膜・胸壁の脂肪組織や骨格筋層への浸潤または臓側胸膜・肺への浸潤が確認された場合にのみ可能だとされてきた。両者の細胞異型の程度は時に類似し，過形成においても表層部では間質浸潤様所見を呈し得るからである。しかし，近年の分子生物学的検討から，FISHによるCDKN2A/p16遺伝子のホモ接合性欠失の検出と，免疫染色によるBAP1蛋白の核からの消失（BAP1 loss）の検出は，上皮型中皮腫と反応性中皮過形成の鑑別において特異度100％であることが確認された^{2）14）15）}。p16 FISHの代替アッセイとして，免疫染色によるMTAP蛋白の細胞質からの消失（MTAP loss）の検出も有用であることが確認された^{16）〜18）}。これらの新たなアッセイの併用は両者の鑑別における診断率を上げ，日常診療に有用である^{13）14）16）18）19）}。

　なお，直接的に診断率をみたものではないが，これらのアッセイの進歩によってmesothelioma in situの概念も見直されてきた。初期にはBAP1 lossが最も多く認められることがわかり，現時点では，①表面を覆う1層の中皮細胞にBAP1 lossが認められ，②生検の時点で画像的にも胸腔鏡的にも腫瘍の存在を示唆する所見は認められず，③生検後少なくとも1年は浸潤性腫瘍が生じてこないもの，という定義が提案されている^20）。

　以上より，上皮型中皮腫と反応性中皮過形成の鑑別診断には，脂肪組織への浸潤あるいはBAP1 loss，MTAP loss，CDKN2A/p16のホモ接合性欠失を確認するよう推奨する。したがって，エビデンスの強さはB，また総合的評価では確認を行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　HE標本における線維形成性中皮腫と線維性胸膜炎の鑑別に関して直接的に診断率をみたものはないが，IMIG中皮腫病理診断ガイドライン2017 update^2）には以下のごとく鑑別に関して記載されている。「線維形成性中皮腫は，密な膠原線維性組織とその線維間に疎に存在する紡錘形の中皮腫細胞が特徴である。異型はあっても弱いのが一般的で，線維性胸膜炎（特に表層で器質化を伴う炎症）では核がやや腫大した紡錘形の反応性中皮細胞を伴うことが多いので，鑑別が難しい。胸膜炎ではzonationと呼ばれる所見〔胸膜の胸腔側（特に炎症性滲出物直下）では肉芽組織形成を伴って細胞密度が高く，深部（胸壁側）にいくにしたがって線維化が優勢となり細胞密度が低くなる〕が特徴的だが，線維形成性中皮腫では認められない。また，胸膜炎では特に胸腔側で，毛細血管の発達がよく，胸膜表面に対して直交するように増生するが，線維形成性中皮腫では毛細血管の増生はさほど目立たない。一方で，線維形成性中皮腫では一部に細胞密度の高い部分が結節様に認められることがあるが（cellular stromal nodules），胸膜炎ではみられない。脂肪組織まで浸潤する紡錘形中皮細胞が認められれば，線維形成性中皮腫の診断を支持するが，この際には，サイトケラチンの免疫染色が有用である。ただし，いわゆるfake fatと呼ばれるアーチファクトへの注意も必要である。これは線維成分の固定時の収縮のために，脂肪細胞様の空隙が線維間に生じてしまうことを指す。これを脂肪浸潤と間違わないようにしなければならない。一般的に，真の脂肪浸潤の際には腫瘍細胞は多少なりとも下向きに増殖するが，fake fatの際には細胞は胸膜表面と平行に分布する^2）。」

　診断率：HE所見との診断率に関する比較試験はないが，FISHによるp16のホモ接合性欠失検出の有用性を指摘した論文はみられる。線維形成性中皮腫を含む肉腫型中皮腫においてはp16のホモ接合性欠失が高頻度（90〜100％）に認められるが，線維性胸膜炎では認められず（特異度100％），両者の鑑別にp16 FISHは有用である^{2）21）22）}。

　以上より，線維形成性中皮腫と線維性胸膜炎の鑑別診断には，組織学的zonationおよびCDKN2A/p16ホモ接合性欠失を確認するよう推奨する。エビデンスの強さはC，また総合的評価では確認を行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　診断率：臨床情報，画像所見などの情報の有無による肉腫型中皮腫と肺肉腫様癌の鑑別診断における診断率を算出した論文はないが，WHO分類や欧米の中皮腫ガイドライン^23）24）には，臨床情報，画像所見の重要性が記載されている。この場合，病変の主座が胸膜にあれば肉腫型中皮腫，肺内にあれば紡錘細胞癌あるいは多形癌の可能性があるとしている^23）24）。また，肉腫型中皮腫と肺肉腫様癌は組織像が類似しているため，病理所見だけで診断することはできず，免疫組織化学的染色を検討する。胸膜病変であり，サイトケラチンが陽性で，中皮マーカーが2種以上陽性，癌腫マーカーが2種以上陰性ならば肉腫型中皮腫と診断する^24）。また，GATA3は，肉腫型中皮腫の100％（19/19），肺肉腫様癌の15％（2/13）で陽性^25），MUC4は，肉腫型中皮腫の0％（0/31），肺肉腫様癌の72％（21/29）に陽性と報告されており^26），これらの抗体は両者の鑑別に応用できる可能性がある。

　よって，肉腫型中皮腫と肺肉腫様癌の鑑別診断には，病理組織所見だけではなく，臨床情報や画像所見，免疫染色所見を参考にして診断することが推奨される。

　以上より，エビデンスの強さはD，また総合的評価では上記所見を参考にして診断を行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　診断率：肉腫型中皮腫と滑膜肉腫の鑑別診断における診断率を直接検討した試験はないが，滑膜肉腫における融合遺伝子SS18-SSX形成検出と肉腫型中皮腫におけるp16のホモ接合性欠失の有用性を指摘した論文は報告されている。

　滑膜肉腫synovial sarcomaは，特異的な染色体相互転座t(x;18)(p11.2;q11.2)によって融合遺伝子SS18-SSXを形成する間葉系紡錘形細胞肉腫であると定義される。胸膜に生じるものは単相型が多く，その組織学的パターンは肉腫型中皮腫と時に類似し，免疫組織化学的にも共通点が多い^27）。

　滑膜肉腫の診断にとって，FISHまたはRT-PCRにてt(x;18)(p11.2;q11.2)を検出することがいわゆるゴールドスタンダード^28）であり，肉腫型中皮腫においてはこの転座は認められない^29）。また，肉腫型中皮腫ではp16のホモ接合性欠失が高頻度（90〜100％）に認められる^{2）21）22）}のに対して，滑膜肉腫ではp16のヘテロ接合性欠失は高頻度（60〜74％）に認められるが，ホモ接合性欠失はみられない^30）。

　以上より，肉腫型中皮腫と滑膜肉腫の鑑別診断には融合遺伝子SS18-SSXの形成を検出するよう推奨する。エビデンスの強さはB，また総合的評価では上記遺伝子形成の検出を行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。