1） 遺伝子変異陽性例：☞CQ18～34

2） PD-L1強陽性（≧50％）例：☞CQ35，36

3）遺伝子変異陰性，PD-L1＜50％，もしくは不明：☞CQ37～47

a．

EGFR遺伝子変異陽性やALK遺伝子転座陽性の患者を対象とした細胞障害性抗癌剤との比較試験にもPS 2の患者が5～10％程度含まれており，PS 0-1と同等の有効性が示されている^3）4）7）。また，EGFR遺伝子変異陽性の患者に対するゲフィチニブや，ALK遺伝子転座陽性の患者に対するアレクチニブはPS不良例に対する有効性が報告されている^14）15）。
　PS 2のEGFRのuncommon mutation，ROS1遺伝子転座，BRAF遺伝子変異陽性に関するデータは患者数が少ないために限られているが，EGFRやALKの結果を鑑みて，キナーゼ阻害剤による治療を行うよう推奨される。エビデンスレベルはC，ただし総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断し，推奨度は1Cとした。

b．

PS 3-4のEGFR遺伝子変異陽性の患者を対象としたゲフィチニブや，ALK遺伝子転座陽性の患者を対象としたアレクチニブはPS不良例に対する有効性が報告されており，患者数はそれぞれ22人，6人と少ないが，安全性について大きな問題は認められなかった^14）15）。また，ゲフィチニブの検討では奏効率が66％であり，79％の患者でPSの改善を認めている。
　PS 3-4のROS1遺伝子転座，EGFRのuncommon mutation，BRAF遺伝子変異陽性に関するデータはPS 2よりもさらに限られているが，PS 2と同様に有効性が期待される。
　一方，キナーゼ阻害剤によって有害事象の頻度やプロファイルは様々であり，全身状態良好例においてさえも高い頻度で休薬・減量を必要とする薬剤が存在するため，PS 3-4で用いる場合はより一層の注意が必要である。
　以上より，エビデンスレベルはC，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断し，推奨度は2Cとした。下記に，ガイドライン検討委員会薬物療法及び集学的治療小委員会（作成班）において推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

a．

EGFR遺伝子変異の約90％をエクソン19の欠失変異，エクソン21のL858R変異が占める^28）。その他の遺伝子変異はuncommon mutationと称され，エクソン18-21にわたり（E709X，G719X，S768I，P848L，L861Q，エクソン19の挿入変異など）が報告されている。これらの変異でもEGFR-TKIの感受性はあるが奏効率はやや劣ると報告されている^29）。第Ⅲ相試験の多くは，これらの変異が除外されているが^{1）4）21）}，含まれたとしても全体の1割程度に過ぎない^2）5）6）。
　T790Mとエクソン20の挿入変異以外のuncommon mutationでは，EGFR-TKIにて48～71％の奏効率が得られている^29）30）。なかでもアファチニブの奏効率は71.1％であり，ゲフィチニブやエルロチニブより高い傾向にあった^30）。アファチニブのデータは前向き試験の結果ではあるものの少数のサブセットであり，他のEGFR-TKIと差を付けるだけの根拠に乏しいと考えられた。
　以上より，EGFR-TKIによる治療を提案する。エビデンスレベルはC，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断し，推奨度は2Cとした。

b．

エクソン20の挿入変異の報告は少なく奏効率も10％弱であることから，1次治療としてEGFR-TKIを行わないよう推奨する^30）31）。エビデンスレベルはC，ただし総合的評価では行わないよう強く推奨（1で推奨）できると判断し，推奨度は1Cとした。

c．

EGFR-TKI（ゲフィチニブ，エルロチニブ，アファチニブ）による治療の前にT790M変異陽性の患者の報告は少なく，オシメルチニブを行うように勧めるだけの根拠が明確ではない。

a．

クリゾチニブ耐性後のALK遺伝子転座陽性進行非小細胞肺癌を対象とし，アレクチニブを投与する第Ⅰ/Ⅱ相試験ならびに第Ⅱ相試験が海外で行われ，ORR 48～50％，PFS中央値8.1～8.9カ月の良好な成績が報告されている^{36）～38）}。日本で行われたクリゾチニブ既治療の23例に対しアレクチニブを投与した試験では，ORR 65％，PFS中央値は12.9カ月であった^39）。プラチナ製剤併用療法と比較したデータはないが，少なくとも同程度の有効性は期待できる。エビデンスレベルはC，ただし総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断し，推奨度は1Cとした。

b．

ALK遺伝子転座陽性の患者を対象としセリチニブを投与する第Ⅰ相試験が行われ，expansion phaseでのサブグループ解析において，クリゾチニブ既治療の80例でORR 56％，PFS中央値6.9カ月であった^40）。また，クリゾチニブならびにプラチナ製剤併用療法後に増悪したALK遺伝子転座陽性例を対象とした単アームの第Ⅱ相試験において，ORR 38.6％，PFS中央値5.7カ月の成績が報告されている^41）。本邦で行われた第Ⅰ相試験においては，クリゾチニブ既治療の9例中5例でPRの効果が得られた^42）。アレクチニブ同様，プラチナ製剤併用療法と比較したデータはないものの，少なくとも同程度の有効性は期待できる。エビデンスレベルはC，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断し，推奨度は2Cとした。下記に，ガイドライン検討委員会薬物療法及び集学的治療小委員会（作成班）において推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

c．

初回ALK-TKIがアレクチニブまたはセリチニブの場合には，ALKの耐性変異遺伝子の測定が保険承認されていない現状では，他のALK-TKIを行うように勧めるだけの根拠が明確ではない。その場合，「遺伝子変異陰性，PD-L1＜50％，もしくは不明に対する最適な1次治療」に準じて治療する（☞CQ21）。遺伝子変異陽性例に対する免疫チェックポイント阻害剤については☞CQ22参照。

a．

EGFR遺伝子変異陽性の扁平上皮癌患者を対象としたEGFR-TKIを用いた比較試験は存在せず，非小細胞癌患者を対象とした前向き試験のサブグループ，それらを集めたpooled analysisのみ存在する。前向き試験から治療成績を確認できた11例の奏効率は9.1％であり，その効果は限定的であったが，エクソン18-21の遺伝子変異（エクソン19欠損・L858R変異）以外の変異症例が3例以上は含まれているため，有効性の解釈に注意が必要である^{43）～45）}。後ろ向き研究からは奏効率25～32％，PFSは1.4～3.9カ月と報告されているが症例数は少ない^{43）46）47）}。
　以上より，EGFR遺伝子高感受性変異（エクソン19の欠失またはL858Rの変異）陽性の扁平上皮癌患者に対するEGFR-TKIの効果は限定的であるが，奏効例も存在するため行うことを提案する。エビデンスレベルはD，ただし総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断し，推奨度は2Dとした。

b．

扁平上皮癌患者のEGFR uncommon mutation，ALK遺伝子転座陽性，ROS1遺伝子転座陽性，BRAF遺伝子変異陽性患者を対象とした臨床試験は存在せず，エビデンスに乏しいが同じ対象におけるEGFR-TKIでの報告を鑑みて，それぞれのキナーゼ阻害剤を使用することを提案する。エビデンスレベルはD，ただし総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断し，推奨度は2Dとした。

a．

高齢者においては，緩和治療に対してVNRが有意にOSを延長し薬物療法が有効であること，VNRと比較してGEMが同様の有効性を示していることが確認されている^15）16）。その後，本邦で行われた第Ⅲ相試験（WJTOG9904試験）において，DTXはVNRに対して，PFSで5.5カ月vs 3.1カ月（HR 0.61，95％CI：0.45-0.82，P＜0.001），OSで有意差は認めなかったものの14.3カ月vs 9.9カ月（HR 0.78，95％CI：0.56-1.09，P＝0.138）と良好な成績を示した^17）。
　以上より，高齢者に対する標準治療はDTXをはじめとした第3世代細胞障害性抗癌剤単剤と考えられ行うよう勧められる。エビデンスレベルはA，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断し，推奨度は1Aとした。

b．

高齢者を対象とした第3世代細胞障害性抗癌剤単剤とプラチナ製剤併用を比較した第Ⅲ相試験が2編報告され，両試験とも登録された患者の多くが75歳以上であった。本邦ではJCOG0803/WJOG4307L試験が行われ，weekly CDDP＋DTX vs DTXが比較された。この試験では，中間解析において併用療法が単剤療法の成績を上回らないことが示され（OS 13.3カ月vs 14.8カ月，HR 1.18，95％CI：0.83-1.69），試験中止となった^18）。IFCT0501試験では，CBDCA＋weekly PTXとGEMもしくはVNRのランダム化比較が行われ，併用療法でPFSの有意な延長（6.0カ月vs 2.8カ月，HR 0.51，95％CI：0.42-0.62，P＜0.0001），OSの有意な延長（10.3カ月vs 6.2カ月，HR 0.64，95％CI：0.52-0.78，P＜0.0001）が示された^19）。しかしながらこの成績は，上記aに述べた本邦での単剤療法の成績を大きく上回っているとはいえず，併用群における治療関連死が4.4％と高いなどの問題点として指摘されている。また，投与量も本邦における標準的なものとは異なっており，データの解釈には注意を要する。
　以上より，PS 0-1の75歳以上症例に対して，CBDCA併用療法は選択肢の1つと考えられる。エビデンスレベルはB，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断し，推奨度は2Bとした。

a．

メタアナリシスにおいて第3世代細胞障害性抗癌剤（DTX，PTX，VNR，GEM）単剤療法は緩和治療に比して1年生存率約7％の改善が示されているが，この中にPS 2以上は約30％含まれていた^2）。また，この解析でも取り上げられた3編の試験においてPS 2のサブセットの治療成績が明らかになっており，いずれもOSが延長する傾向が確認されている^20）。
　以上より，PS 2症例において，第3世代細胞障害性抗癌剤単剤を行うよう勧められる。エビデンスレベルはA，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断し，推奨度は1Aとした。

b．

PTX単剤とCBDCA＋PTXとを比較した第Ⅲ相試験（CLGB9730試験）においてPS 2のサブセットが報告されており，CBDCA＋PTXはPTX単剤に対して1年生存率で優位に上回っていた（18％ vs 10％，HR 0.60，95％CI：0.40-0.91，P＝0.016）^21）。PS 2に対するCBDCA＋PTXとCDDP＋GEMとを比較した試験（ECOG1599試験）では，OSは各6.2カ月，6.9カ月と報告され，毒性に関しても忍容可能と考えられた^22）。また，CBDCA＋GEMとGEM単剤の比較試験が行われ，有意差が認められなかったものの，併用群でOSが6.7カ月vs 4.8カ月（P＝0.49），PFSが4.1カ月vs 3.0カ月（P＝0.36）の延長傾向が示された^23）。さらに，PS 2症例を対象としたCBDCA＋PEMとPEM単剤の第Ⅲ相試験が報告されている。この試験では第Ⅲ相試験としては登録数が205例と小規模で，扁平上皮癌を含む患者を対象としているなど問題があるが，併用群でPFSの有意な延長（5.8カ月vs 2.8カ月，HR 0.46，95％CI：0.35-0.63，P＜0.001），OSの有意な延長（9.3カ月vs 5.3カ月，HR 0.62，95％CI：0.46-0.83，P＝0.001）が示されている。毒性に関しては，併用群で貧血や好中球減少が高く，3.9％の治療関連死が認められた^24）。
　以上より，毒性が忍容可能と思われるPS 2症例に対してはプラチナ製剤併用療法を考慮してもよいと考えられる。エビデンスレベルはB，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断し，推奨度は2Bとした。ただし，PS 2症例に関するエビデンスは限られており，そのほとんどはCBDCA併用レジメン，もしくは通常より減量した用量が用いられていることに注意が必要である。

a．

メタアナリシスでは，プラチナ製剤併用療法にベバシズマブを追加することでORRの上昇，PFSの延長が示されており，OSについても延長が認められたとする報告がある^28）29）。一方で，ベバシズマブの併用でGrade 3以上の毒性（蛋白尿，高血圧，出血性イベント，好中球減少，発熱性好中球減少，治療関連死）の有意な増加が報告されている^{28）～30）}。
　出血リスクに関しては，扁平上皮癌や空洞を有する症例，大血管への浸潤や隣接を認めるもの，その他，喀血，コントロール不能な高血圧，重篤な大血管病変や消化管における活動性出血の既往があるものなどが高リスク群と考えられており，ベバシズマブの投与に際してはその適応を十分に検討する必要がある^30）。
　CBDCA＋PTXにベバシズマブを追加することの有効性を評価した第Ⅲ相試験（ECOG4599試験）では，ベバシズマブ併用群でORRの上昇，PFSの有意な延長（6.2カ月vs 4.5カ月，HR 0.66，95％CI：0.57-0.77，P＜0.001）ならびにOSの有意な延長（12.3カ月vs 10.3カ月，HR 0.79，95％CI：0.67-0.92，P＝0.003）を認めた^31）。一方，CDDP＋GEMにベバシズマブを追加した第Ⅲ相試験（AVAiL試験）においては，PFSは有意に延長したがOSでは有意な延長を認めなかった^32）。本邦ではCBDCA＋PTXにベバシズマブを追加するランダム化第Ⅱ相試験（JO19907試験）が行われ，併用群においてORRの上昇（60.7％ vs 31.0％，P＝0.0013），PFSの延長（6.9カ月vs 5.9カ月，HR 0.61，95％CI：0.42-0.89，P＝0.0090）を認め，新たな毒性を認めなかったが，OSについては有意な延長を認めなかった（22.8カ月vs 23.4カ月，HR 0.99，95％CI：0.65-1.50，P＝0.9526）^33）。中国において同じレジメンを比較した第Ⅲ相試験（BEYOND試験）では，ベバシズマブを1次治療以後も継続することが可能なデザインであったが，PFSの有意な延長（9.2カ月vs 6.5カ月，HR 0.40，95％CI：0.29-0.54，P＜0.001）と，OSの有意な延長（24.3カ月vs 17.7カ月，HR 0.68，95％CI：0.50-0.93，P＝0.0154）が認められた^34）。
　以上より，ベバシズマブの適応となる75歳未満，PS 0-1症例に対してプラチナ製剤併用療法を用いる際にはベバシズマブを追加することが勧められる。エビデンスレベルはA，ただし総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断し，推奨度は2Aとした。下記に，ガイドライン検討委員会薬物療法及び集学的治療小委員会（作成班）において推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　ベバシズマブの投与についてはその薬剤の特性からプラチナ製剤併用療法の終了後，病勢進行もしくは毒性中止まで投与を継続する方法が一般的である^{31）～34）}。

　高齢者におけるプラチナ製剤併用療法＋ベバシズマブについて，ECOG4599試験におけるサブセット解析で70歳以上の高齢者では効果の上乗せは認められず，若年に比してGrade 3以上の好中球減少，出血，蛋白尿が多かったとされている^35）。その後に報告されたECOG4599試験とPoint Break試験を統合したサブセット解析では，OSおよびPFSにおいて75歳以上で特にベバシズマブの上乗せ効果に乏しい傾向がみられた^36）。米国におけるベバシズマブ併用療法の後方視的研究（ARIES）では，65歳未満と65歳以上，および75歳未満と75歳以上のサブグループ解析でどちらも有効性は同等であったが，毒性の面において高齢者群でGrade 3以上の動脈血栓塞栓症が増える傾向にあり，75歳以上ではさらに高かった（65歳未満1.5％，65歳以上2.9％，75歳以上3.5％）^37）。また，欧州を中心に施行されたベバシズマブ併用療法のコホート研究（SAiL）では，70歳未満と70歳以上で有効性は同等であったが，高齢者群でGrade 3以上の出血の有害事象が増える傾向がみられた（70歳未満3.5％，70歳以上5.3％）^38）。ただし，後者に示す2試験はいずれも非ランダム化試験でありエビデンスは低い。
　本邦においては75歳以上の高齢者におけるベバシズマブ併用療法の十分なデータはなく，有効性や安全性は確認されていない。以上より，高齢者に対するベバシズマブ併用を行うよう勧めるだけの根拠が明確ではなく，現時点では行わないよう勧められる。エビデンスレベルはC，また総合的評価では行わないよう弱く推奨（2で推奨）できると判断し，推奨度は2Cとした。

　ベバシズマブ併用の臨床試験ならびに観察研究においてその大半がPS 0-1であり，PS 2に対するベバシズマブの安全性や有効性に関してのデータは少ない^37）38）。よって，PS 2に対するベバシズマブは行うよう勧めるだけの根拠が明確でない。ベバシズマブを併用することにより毒性の頻度は有意に増加することから，益と害のバランスを考慮し現時点では行わないよう勧められる。エビデンスレベルはD，ただし総合的評価では行わないよう弱く推奨（2で推奨）できると判断し，推奨度は2Dとした。下記に，ガイドライン検討委員会薬物療法及び集学的治療小委員会（作成班）において推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

a．

CDDP＋PEM併用療法後のPEMを用いたcontinuation maintenanceの第Ⅲ相試験（PARAMOUNT試験）で，PFSの有意な延長（4.1カ月vs 2.8カ月，HR 0.62，95％CI：0.50-0.73，P＜0.0001），OSの有意な延長（13.9カ月vs 11.0カ月，HR 0.78，95％CI：0.64-0.96，P＝0.0195）が示された^40）。QOLの低下は認めず，維持療法群において毒性の増強はみられたものの許容範囲内であった。ベバシズマブの併用に関しては，CDDP＋PEM＋ベバシズマブ併用療法後にPEM＋ベバシズマブ群とベバシズマブ単独群の第Ⅲ相試験（AVAPERL試験）が行われ，前者でPFSの有意な延長（7.4カ月vs 3.7カ月，HR 0.48，95％CI：0.44-0.75，P＜0.0001）を認めたが，OSの有意な延長は認めなかった^41）。
　以上より，CDDP＋PEM併用療法4サイクル後，病勢進行を認めず毒性も忍容可能な症例に対するPEMのcontinuation maintenanceは行うよう勧められる。エビデンスレベルはB，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断し，推奨度は1Bとした。

b．

プラチナ製剤併用療法後のPEMを用いたswitch maintenanceの第Ⅲ相試験で，PFSの有意な延長（4.3カ月vs 2.6カ月，HR 0.50，95％CI：0.42-0.61，P＜0.0001），OSの有意な延長（13.4カ月vs 10.6カ月，HR 0.79，95％CI：0.65-0.95，P＝0.012）が示された^42）。しかしながら，プラセボ群に対する2次治療以降でのクロスオーバーが少ないこと，すなわち，プラセボ群において2次治療以降に有効とされているPEMが投与されていないこと（18％）が問題とされている。
　以上より，プラチナ製剤併用療法4サイクル後，病勢進行を認めず毒性も忍容可能な症例に対するPEMによるswitch maintenanceは選択肢の1つと考えられる。エビデンスレベルはB，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断し，推奨度は2Bとした。

＊エルロチニブを用いたswitch maintenanceについて

　プラチナ製剤併用療法後のエルロチニブを用いたswitch maintenanceは，第Ⅲ相試験（SATURN試験）でPFSの有意な延長（12.3週vs 11.1週，HR 0.71，95％CI：0.62-0.82，P＜0.0001），OSの有意な延長（12.0カ月vs 11.0カ月，HR 0.81，95％CI：0.70-0.95，P＝0.0088）が示されている^43）。しかしながら，プラセボ群に対する2次治療以降でのクロスオーバーが少ないこと，すなわち，プラセボ群において2次治療以降に有効とされているエルロチニブが投与されていないこと（21％）が問題とされていた。その後，EGFR遺伝子変異陰性進行期非小細胞肺癌に対する早期からエルロチニブ維持療法を行う群とPD後にエルロチニブ療法を行う群の第Ⅲ相試験（IUNO試験）が行われた。その結果，OSにおいて早期からエルロチニブ維持療法を行う群の優位性は示されなかった（9.7カ月vs 9.5カ月，HR 1.02，95％CI：0.85-1.22，P＝0.82）^44）。以上より，非扁平上皮癌（治療標的となる遺伝子変異陰性もしくは不明）におけるエルロチニブの維持療法（switch maintenance）は有効性と間質性肺障害のリスクなどから臨床的有用性は低いと考えられる。

c．

プラチナ製剤併用療法後のPEM，エルロチニブを用いたswitch maintenanceの第Ⅲ相試験でPFS，OSの延長が示されたが，扁平上皮癌のサブセットにおいてはOSにおける有意差が消失していた^42）43）。さらに，早期からエルロチニブ維持療法を行う群とPD後にエルロチニブ療法を行う群を比較した第Ⅲ相試験（IUNO試験）が行われたが，前述の試験と同様に扁平上皮癌のサブセットにおいてもOSの延長は示されなかった（9.7カ月vs 9.5カ月，HR 1.00，95％CI：0.74-1.35，P＝0.82）^44）。以上より，扁平上皮癌に対するswitch maintenanceは推奨するだけの根拠に乏しい。また，continuation maintenanceについても扁平上皮癌に対する有効性は示されていない。維持療法において毒性が増強する点も考慮すると，プラチナ製剤併用療法4サイクル後，病勢進行を認めず毒性も忍容可能な扁平上皮癌に対してswitch maintenance，continuation maintenanceともに行わないよう勧められる。エビデンスレベルはC，ただし総合的評価では行わないよう強く推奨（1で推奨）できると判断し，推奨度は1Cとした。

a．

本CQの対象であるPD-L1：1～49％のサブセット解析に関する報告はKEYNOTE-010試験に基づくペムブロリズマブのデータのみである。この試験はPD-L1：1％以上の非小細胞肺癌を対象としたペムブロリズマブ2 mg/kgもしくは10 mg/kgをDTX単剤と比較した第Ⅲ相試験で，全体ではペムブロリズマブ群において生存期間の延長が得られている（10.4カ月vs 12.7カ月vs 8.5カ月で，DTX群に対していずれも有意差あり）。この試験のPD-L1：1-49％におけるサブセット解析ではペムブロリズマブ2 mg/kg群でOSはHR 0.79（95％CI：0.61-1.04），10 mg/kg群でOSはHR 0.71（95％CI：0.53-0.94）であり，統合したOSはHR 0.76（95％CI：0.60-0.96）と，ペムブロリズマブが優れる傾向がみられた^46）。またGrade 3以上の毒性はペムブロリズマブ2 mg/kg群で13％，10 mg/kg群で16％，DTX群で35％とペムブロリズマブ群で頻度が低く，ペムブロリズマブの免疫関連の毒性として甲状腺機能障害，肺臓炎，皮膚障害などが認められた。なおペムブロリズマブ2 mg/kg群と10 mg/kg群での有効性や毒性の差は認めなかったことも報告されている^46）（PD-L1陽性の切除不能な進行・再発非小細胞肺癌に対する本邦でのペムブロリズマブの投与量は，添付文書より200 mg/bodyの3週毎投与である）。
　ニボルマブは扁平上皮癌を対象としたCheckMate017試験において，PD-L1発現の有無を問わずDTXと比較しOSの有意な延長が示されている（9.2カ月vs 6.0カ月，HR 0.59，95％CI：0.44-0.79，P＜0.001）^49）。また非扁平上皮癌を対象としたCheckMate057試験においても同様にDTXと比較しOSの有意な延長が示されている（12.2カ月vs 9.4カ月，HR 0.73，95％CI：0.59-0.89，P＝0.002）。同試験においてニボルマブの有効性はPD-L1発現レベルに応じて上昇し，PD-L1発現率≥1％のサブセットではOSはHR 0.58（95％CI：0.43-0.79），PFSはHR 0.70（95％CI：0.53-0.94）と有意に生存期間を延長することが示されている^47）。主な毒性としてペムブロリズマブ同様に肺臓炎，甲状腺機能障害，大腸炎，肝機能障害，皮疹，1型糖尿病などの免疫関連の毒性が報告されており，毒性管理には注意が必要である。
　以上より，PD-L1発現率≧1％の1次治療耐性または進行後のⅣ期非小細胞肺癌に対してはPD-1阻害剤を行うよう提案する。エビデンスレベルはB，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断し，推奨度は2Bとした。下記に，ガイドライン検討委員会薬物療法及び集学的治療小委員会（作成班）において推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

b-1．

非扁平上皮癌を対象としたCheckMate057試験のPD-L1陰性例におけるサブセット解析において，ORRはニボルマブ群で9％，DTX群で15％であり，またPFSのDTX群に対するHRは1.19（95％CI：0.88-1.61）と短期的な効果の指標はDTX群で良い傾向があったものの，1年のPFS率など長期の指標はニボルマブ群で優っており（18％ vs 8％），OSのHRは0.90（95％CI：0.66-1.24）であった^47）。主な毒性としてニボルマブ群で倦怠感，吐き気，食欲低下，DTX群で好中球減少，倦怠感，脱毛などであり，Grade3以上の毒性はニボルマブ群で有意に少なかった（10％ vs 54％）。一方，ニボルマブ群で肺臓炎，甲状腺機能障害，大腸炎，肝機能障害，皮疹，1型糖尿病などの免疫関連の毒性が報告されており，免疫関連の毒性管理には注意が必要である。ペムブロリズマブはPD-L1≧1％を対象として臨床開発が行われているため，PD-L1＜1％を対象としたデータはない。
　以上より，現在のデータからはPD-L1＜1％の非扁平上皮癌に対してニボルマブと細胞障害性抗癌剤のいずれかを勧めるだけの根拠が明確でなく，患者と腫瘍の状態を勘案しいずれかを選択するよう提案する。下記に，ガイドライン検討委員会薬物療法及び集学的治療小委員会（作成班）において推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。ガイドライン検討委員会薬物療法及び集学的治療小委員会（作成班）による投票によっても，いずれかの治療に値するコンセンサスは得られなかった。

　なお，PD-L1＜1％の治療方針においては，厚生労働省により作成・公表された最適使用推進ガイドライン^48）において「PD-L1発現率が1％未満であることが確認された非扁平上皮癌患者においては，原則，ドセタキセルなどの本剤（ニボルマブ）以外の抗悪性腫瘍剤の投与を優先する」と記載されており，本ガイドラインの推奨と異なる。実際の治療選択にあたっては，最適使用推進ガイドラインも参考のうえで治療方針を決定するよう推奨される。

b-2．

扁平上皮癌を対象としたニボルマブのCheckMate017試験のPD-L1発現率に基づくサブセット解析では，PD-L1の発現によらずニボルマブの有効性が示されている^49）。主な毒性は，ニボルマブ群で倦怠感や食欲低下，DTX群で好中球減少，倦怠感，脱毛などであり，Grade 3以上の毒性はニボルマブ群で有意に少なかった（7％ vs 55％）。一方，ニボルマブ群で肺臓炎，甲状腺機能障害，大腸炎，肝機能障害，皮疹，1型糖尿病などの免疫関連の毒性が報告されており，免疫関連の毒性管理には注意が必要である。以上より，エビデンスレベルはB，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断し，推奨度は1Bとした。

c．

厚生労働省により作成・公表された最適使用推進ガイドライン^48）では，原則として腫瘍のPD-L1発現に基づき治療選択をすることが推奨されており，可能なかぎりPD-L1発現率の検討を行うことが勧められるが，十分な腫瘍組織が得られないなどの理由がある場合にはそのかぎりではない。その場合にはCheckMate057試験の結果^47）に基づきニボルマブの使用を提案する。エビデンスレベルはB，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断し，推奨度は2Bとした。下記に，ガイドライン検討委員会薬物療法及び集学的治療小委員会（作成班）において推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

〈ドセタキセル単剤〉

〈ドセタキセル＋ラムシルマブ〉

〈ペメトレキセド単剤〉

〈S-1単剤〉

a．

プラチナ製剤併用療法後に進行したPS 0-1の進行非小細胞肺癌症例を対象とし，DTX＋ラムシルマブ併用療法とDTX単剤を比較する第Ⅲ相試験（REVEL試験）が行われ，主要評価項目であるOSは，ラムシルマブ併用群で有意な延長を認めた（10.5カ月vs 9.1カ月，HR 0.86，95％CI：0.75-0.98，P＝0.023）。また，ラムシルマブ併用群において，PFS（4.5カ月vs 3.0カ月，HR 0.76，95％CI：0.68-0.86，P＜0.0001），ORR（23％ vs 14％，P＜0.0001）も有意に良好であった。毒性に関しては，ラムシルマブ併用群でGrade 3/4の好中球減少，発熱性好中球減少，全Gradeの血小板減少，口内炎がより高頻度であったが，Grade 3以上の高血圧は6％で出血性イベントの多くはGrade 1/2であった^56）。
　また本邦において，DTX＋ラムシルマブ併用療法とDTX単剤のランダム化比較第Ⅱ相試験（JVCG試験）が行われ，ラムシルマブ併用群においてPFS（5.2カ月vs 4.2カ月，HR 0.83，95％CI：0.59-1.16），OS（15.2カ月vs 13.9カ月，HR 0.77，95％CI：0.56-1.32），ORR（28.9％ vs 18.5％）ともに良好な結果が示された。毒性に関しては，ラムシルマブ併用群において発熱性好中球減少の頻度が高く（34％ vs 19％），低アルブミン血症，血小板減少，口内炎，鼻出血，蛋白尿などもDTX単剤よりも高頻度であったが，ほとんどはGrade 1/2であった^57）。ラムシルマブにおいてもベバシズマブと同様に出血リスクには注意が必要であり，投与に際してはその適応を十分検討する必要がある。
　以上より，ラムシルマブは適応と考えられる症例においてDTXに追加するよう勧められる。エビデンスレベルはB，ただし総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断し，推奨度は2Bとした。

b-1．75歳以上

b-2．PS 2