文献検索期間

• 2009年1月1日から2023年11月30日

文献検索方法

• キーワード：SCLC，stage Ⅰ，stage Ⅰ-Ⅱ，early，inoperable，unresectable，radiotherapy
• 委員がPubMedを用いて検索し，2014年版からは医学図書館協会，2020年版からは国際医学情報センターの協力を得てより詳細な検索を行った。2024年版改訂は，下記の検索式で2023年版以降の検索を行い，各CQにおいて採用を検討した。

検索式（検索日：2023年12月28日）

#1	S SMALL CELL LUNG CARCINOMA+NT/CT AND (LIMITED OR LD OR LS)/TI,AB
#2	S((SMALL OR OAT)(2W)CELL?(3A)(LUNG OR PULMONARY)(3A)(ADENOCARCINOM? OR CARCINOM? OR CANCER? OR TUMOR? OR TUMOUR?) OR SCLC)(4A)(LIMITED OR LD OR LS)
#3	S CARCINOMA, NON-SMALL-CELL LUNG+NT/CT OR (NONSMALL? OR NON(W)SMALL OR LARGE? OR SQUAMOUS?)(3A)(LUNG OR PULMONARY)(3A)(NEOPLASM? OR CARCINOM? OR CANCER? OR TUMOR? OR TUMOUR?) OR ADENOCARCINOM?(3A)(LUNG? OR PULMONARY) OR NSCLC
#4	S #2 NOT #3
#5	S #1 OR #4
#6	S #5 AND (ENGLISH OR JAPANESE)/LA AND (2022-2024)/PY AND (20221201-20231130)/UP
#7	S #6 AND (META-ANALYSIS/DT OR META-ANALYSIS AS TOPIC+NT/CT OR (METAANALYSIS OR META(W)ANALYSIS)/TI,AB)
#8	S #6 AND (SYSTEMATIC REVIEW/DT OR SYSTEMATIC REVIEWS AS TOPIC+NT/CT OR SYSTEMATIC(W)REVIEW?/TI,AB)
#9	S #6 AND (PRACTICE GUIDELINE/DT OR PRACTICE GUIDELINES AS TOPIC+NT/CT OR CONSENSUS+NT/CT OR CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCES AS TOPIC+NT/CT OR CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCE/DT OR (GUIDELINE? OR CONSENSUS?)/TI)
#10	S #6 AND (RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL?/DT OR PRAGMATIC CLINICAL TRIAL/DT OR EQUIVALENCE TRIAL/DT OR RANDOMIZED CONTROLLED TRIALS AS TOPIC+NT/CT OR (RANDOM?/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#11	S #6 AND (CLINICAL TRIAL/DT OR CLINICAL STUDY/DT OR CLINICAL TRIALS AS TOPIC+NT/CT OR CLINICAL(W)(TRIAL? OR STUD?) OR (CASE(W)(CONTROL? OR COMPARISON?)/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#12	S #6 AND (EPIDEMIOLOGIC STUDIES+NT/CT OR EPIDEMIOLOGIC RESEARCH DESIGN+NT/CT OR COMPARATIVE STUDY/DT OR MULTICENTER STUDY/DT OR MULTICENTER STUDIES AS TOPIC+NT/CT OR ((COHORT? OR COMPARATIVE? OR FOLLOWUP OR FOLLOW(W)UP OR MULTICENTER?)(3W)STUD?/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#13	S #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12
#14	S #13/HUMAN OR (#13 NOT ANIMALS/CT)
#15	S #14 AND (#10 OR #11)
#16	S #14 NOT #15

採択方法

• 文献はメタアナリシス，第Ⅲ相試験，ランダム化比較第Ⅱ相試験を中心に抽出し，総説もしくは検索時点で本邦における未承認薬を用いた試験は除外した。なお，治療リスクに関する重要な文献，論文化されていない重要な学会報告は上記以外でも採用した。
• これ以前の文献でも，今回の改訂に際し重要と考えられたものについては採用としている。

　LDに対する標準治療は化学放射線療法とされているが，なかでもcT1N0M0については，外科治療を含む治療法により，治癒や長期生存が期待できる症例があることが報告されており^1）2），外科治療単独あるいはこれに薬物療法や放射線治療を加えることで，5年生存率が40～70％に達することが報告されている^3）～6）。術式では，肺葉切除以上の術式が，部分切除術と比較してOSが良好であると報告されており^7），また薬物療法単独群や化学放射線療法群よりは，外科治療に薬物療法を加えた群での局所制御率とOS中央値が有意に良好であることが報告されている^8）9）。

　しかしながら，外科治療の対象となる症例数は少ないため，外科治療を含む治療法とこれ以外の治療法の比較試験は存在せず，今後も施行の可能性は極めて乏しいことが予想される。臨床病期Ⅰ-ⅡA期（N0）（第9版）の小細胞肺癌に対する外科治療を含む治療は治癒が得られる可能性があり，切除後に小細胞肺癌の診断が得られるケースも存在することから，すでに実地臨床においてもこの方針が踏襲されつつある^10）。エビデンスの質の高い研究を列挙することは困難であるが，治療法の選択肢の1つとして推奨され得る治療法であると考えられる。

　以上より，臨床病期Ⅰ-ⅡA期（N0）（第9版）の小細胞肺癌に対して外科治療を行うよう勧められる。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　一方，リンパ節転移を認めるLDにおける外科治療の有用性は明らかではない。IASLCによる小細胞肺癌患者5,002例のデータベースから，577例に外科治療が施行された結果が報告されており，病理病期N0症例ではOS中央値が未到達（2年OS率：80％）であったのに対し，N1症例では28カ月（2年OS率：55％）と低下することが示されている^11）。

　外科治療と併用される治療法として，どのタイミングでどの治療法を組み合わせるのがよいかということに関しては，推奨の根拠となる十分なエビデンスは存在しない。主として術前，術後の全身薬物療法が併用された報告が多く^{5）6）12）}，術後の放射線治療については報告が少ない^13）14）。

　Ⅰ期の完全切除例の術後治療に関するコホート研究では，術後に薬物療法を施行した群で，外科治療単独群と比較しOSは有意に良好であり，生存に関する多変量解析では，術後薬物療法または術後薬物療法＋予防的全脳照射（PCI）で有意に良好な結果であった^15）。本邦で行われた，外科治療後にCDDP＋ETP（PE）療法による薬物療法の有用性を検証する第Ⅱ相試験（JCOG9101試験）では，臨床病期Ⅰ期の44症例では3年OS率68％であり，病理病期ⅠA期症例では5年OS率73％であった^16）。その後，小細胞肺癌を含む肺原発の高悪性度神経内分泌癌の完全切除例を対象として，CDDP＋CPT-11（PI療法）とPE療法を比較する第Ⅲ相試験（JCOG1205/1206試験）が行われた。主要評価項目であるRFSは両群間で明らかな差を認めず（HR 1.076，95％CI 0.666-1.738，P＝0.619），小細胞肺癌のサブグループ解析でも同様であった（HR 1.029，95％CI 0.544-1.944）。3年OS率は，PI療法群で79.0％，PE療法群で84.1％と，ともに良好であった^17）。

　術後の放射線治療に関しては，完全切除されたLD 3,017例の後方視的研究において，放射線治療施行群の5年生存率は，放射線治療非施行群に比べて有意に劣っていたことが報告されている。一方，この研究におけるサブグループ解析で，pN0群の5年生存率は放射線治療施行群で劣っていたが，pN2症例では，放射線治療施行群で有意に良好であった^18）。

　外科治療の対象となるLDの症例数が極めて少ないことから，エビデンスの質の高い研究を列挙することは困難であるが，小細胞肺癌は薬物療法に対する感受性が高いこと，また術後の薬物療法に対する良好な治療成績が報告されていること，さらに実地臨床においては切除して初めて小細胞肺癌と診断される症例も存在することなどを考慮に入れると，外科治療後の薬物療法は行うよう勧められる。

　以上より，小細胞肺癌の手術後の治療として薬物療法を行うよう勧められる。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　LDに対する標準治療は化学放射線療法とされているが，cT1N0M0については治癒や長期生存が期待できる症例が存在することが報告されており，外科治療を含む治療法が選択される。しかしながら，切除不能症例に対する標準治療は定まっていない。これらの中で，臨床病期Ⅰ-ⅡA期（N0）（第9版）の非小細胞肺癌に対する根治療法として，SBRTが局所制御の向上と毒性の軽減の点で代表的な治療法として行われているが，2012年以降，小細胞肺癌に対するSBRTの安全性と良好な局所制御に関する成績が国内外から報告されている^{19）～24）}。日本放射線腫瘍学研究機構が行った本邦の後方視的調査の結果，64例（手術不能66％）に35～60 Gy/3-19Frの寡分割照射が行われ，OS中央値が23.5カ月，2年OS率，局所制御率はそれぞれ76.3％，89.3％であった^22）。米国の多施設コホート研究では，2005～15年に74例（手術不能88％）に48～60 Gy/3-5FrのSBRTが施行され，OS中央値が17.8カ月，3年OS率，局所制御率はそれぞれ34.6％，96.1％であった^23）。いずれの研究でも再発形式として遠隔転移の頻度が高く，化学療法併用の症例のOSが良好であった。また，米国のNCDB調査報告として，2004～13年にT1-T2N0M0でSBRTを施行した症例は285例であり，OS中央値23.5カ月，3年OS率35.2％であった。また，Ⅰ期小細胞肺癌にSBRTが用いられる割合は，2004年の0.4％に対し，2013年には6.4％と10倍以上に増加していた^25）。NCDBを用いた治療法別の成績を検討した別の報告では，縮小手術例と比べてSBRTのOSは有意な差を認めなかった（HR 1.24，95％CI 0.95-1.61，P＝0.11）。また非手術例に限るとSBRTは従来照射法より良好なOSであった（HR 1.30，95％CI 1.02-1.66，P＝0.04）^26）。NCDB（2004～14年）を用いた報告では，化学療法併用時の照射法別の成績を通常分割照射（CFRT）1,958例とSBRT 149例において比較し，OSに有意差は認められず（P＝0.77，中央値：CFRT 31.2カ月 vs SBRT 29.2カ月），傾向スコアマッチした群の比較でも同様であった^27）。また別のNCDB（2004～15年）を用いた報告では，化学療法併用症例においてSBRTがOS良好な傾向にあった（HR 0.73，P＝0.06）^28）。

　SBRTの報告数は少なく，それぞれの症例数も十分ではないが，いずれも安全で良好な局所制御が報告されている。Ⅰ-ⅡA期の小細胞肺癌はLDに含まれており，切除不能の場合，加速過分割照射法を用いた化学放射線療法が標準治療であるため，放射線治療法にSBRTを採用することは肺毒性の軽減，利便性，コスト削減の点からは有利な点も多い。

　以上より，医学的な理由で手術ができない臨床病期Ⅰ-ⅡA期（N0に限る）（第9版）の小細胞肺癌の放射線照射法として定位照射を行うよう勧められる。エビデンスの強さはD，また総合的評価では行うことを弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　LDに対して薬物療法と胸部放射線治療の併用は，薬物療法単独に比べてOSを改善することが2つのメタアナリシスにより明らかにされている。13の比較試験のメタアナリシスでは，薬物療法に胸部放射線治療を併用すると，死亡の絶対リスクが14％減少し，3年OS率が5.4±1.4％改善することが報告されている^29）。11の比較試験のメタアナリシスでは，薬物療法に胸部放射線治療を併用すると，2年OS率が5.4％，局所制御率が25.3％改善することが報告されている^30）。有害事象に関しては，薬物療法と胸部放射線治療の併用により治療関連死が1.2％増加することが報告されており，併用の際には有害事象の発生について十分に注意する必要がある。

　以上より，限局型小細胞肺癌（PS 0-2）に対して化学放射線療法を行うよう勧められる。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　薬物療法に胸部放射線治療を併用する場合のタイミングとして，主に同時併用（早期・後期）と逐次併用が挙げられる。CDDP＋ETP療法に過分割照射を用いた放射線同時併用と逐次併用の比較試験（JCOG9104試験）では，前者において良好なOSが得られ（P＝0.097，中央値：27.2カ月 vs 19.7カ月），毒性も忍容可能であった^31）。同時併用における放射線療法の時期を検討する比較試験においては，いくつかの試験で早期同時併用することによりOSが改善することが示されている^{32）～37）}。放射線治療のタイミングを検討したこれらの試験のメタアナリシスでは，早期同時併用の2年OS率の有意な改善^38），プラチナ製剤併用療法を用いた場合の早期同時併用の2年OS率の有意な改善^39），治療開始（放射線治療もしくは薬物療法）から放射線治療の終了日までの期間が30日以内であった場合の5年OS率の有意な改善^40），薬物療法のコンプライアンスが同様であった場合に早期もしくは短期間の放射線併用療法でOSの有意な改善^41）などが報告されている。これらの結果は早期の放射線治療の施行と照射期間の短縮が独立した因子あるいは相互的に影響して予後を改善する可能性を支持している。

　一方，有害事象に関しては，同時併用や早期同時併用において食道炎や肺臓炎，骨髄抑制（白血球減少，好中球減少，貧血）の頻度が増加することが報告されている。

　以上より，限局型小細胞肺癌（PS 0-2）の化学放射線療法における放射線治療は早期同時併用を行うよう勧められる。エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　化学療法と放射線治療を併用する際の放射線照射方法に関しては，過分割照射法と通常分割照射法を比較した複数のランダム化試験が報告されている。通常分割照射法45 Gy/25回/5週と加速過分割照射法45 Gy/30回/3週の比較試験では，加速過分割照射法群で有意にOSを延長した^42）。一方，通常分割照射法50.4 Gy/28回/6週と2.5週間の休止期間を含む過分割照射法48 Gy/32回/6週の比較試験ではOS，局所制御率，PFSにおいて両群間で差がなかった^43）。長らく，限局型小細胞肺癌に対する放射線治療は加速過分割照射法45 Gy/30回/3週が標準治療であったが，近年，加速過分割照射法とより高線量な通常分割照射法を比較した2つのランダム化比較試験が新たに報告された。両試験とも，加速過分割照射法45 Gy/30回/3週を標準治療とした通常分割照射法の優越性を検討したランダム化比較試験として実施された。通常分割照射法66 Gy/33回/6.5週と比較した試験（CONVERT試験）では，OS中央値は加速過分割照射群30カ月，通常分割照射群25カ月（HR 1.18，P＝0.14）で，優越性は証明されなかった^44）。また，通常分割照射法70 Gy/35回/7週と比較した試験（CALGB30610/RTOG0538試験）でも，OS中央値は加速過分割照射群28.5カ月，通常分割照射群30.1カ月（HR 0.94，P＝0.594）で，通常分割照射法の優越性は証明されなかった^45）。両試験ともOSは有意な差を認めず，また毒性にも大きな差は認められなかった。したがって，限局型小細胞肺癌の化学療法と放射線治療を併用する際の放射線照射方法に関しては，加速過分割照射法45 Gy/30回/3週が標準治療として位置付けられる。なお，加速過分割照射法の実施が難しい場合には，通常分割照射法50～70 Gy/25～35回/5～7週が選択肢となる。

　以上より，限局型小細胞肺癌（PS 0-2）に対する放射線照射法は，加速過分割照射法を行うよう勧められる。エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

• a．化学放射線療法に併用する薬物療法のレジメンに関しては，放射線治療の照射方法を一定にして薬物療法のレジメンを比較検討した臨床試験はない。薬物療法と過分割照射による放射線治療の同時併用の比較試験においてCDDP＋ETP（PE）療法が多く用いられており^{31）42）～45）}，本邦で行われたPE療法（1サイクル）と過分割照射同時併用療法後にCDDP＋CPT-11（PI）療法へ変更する群（3サイクル）とPE療法を継続する群（3サイクル）を比較した第Ⅲ相試験（JCOG0202試験）において，PI群におけるOSの延長効果を認めなかった^46）。

  　以上より，限局型小細胞肺癌（PS 0-2）に対する放射線療法と同時併用する際の薬物療法は，CDDP＋ETP療法を行うよう勧められる。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

• b．CDDP＋ETP療法以外の化学放射線療法に併用するレジメンとしては，CBDCA＋ETP療法などが検討されているが，エビデンスは少なく骨髄抑制の頻度が高いことが報告されている^47）48）。高齢者に関しては，LDに対する化学放射線療法を評価する多くの臨床試験において対象が75歳以下に限定されておりデータは少ない。一部の臨床試験では年齢制限を設けておらず，少数ではあるが75歳以上の患者も登録されており，70歳以上と70歳未満のサブグループ解析では，毒性は有意に増すもののOSなどの治療成績は同等と報告されている^49）。また，70歳以上のLD症例における8,637例のコホート研究では，薬物療法と放射線治療（同時併用もしくは遂時併用）を施行した群で，薬物療法単独群よりOSの有意な延長を認めたことが報告されている^50）。LDの治療目標は治癒であることから，高齢であることのみを理由に治療強度を減弱させるのは好ましくないが，化学放射線療法の同時併用療法は，その毒性を鑑みると慎重に行う必要がある。実臨床においてはCDDP＋ETP療法の投与が困難な症例，高齢者，PS不良例においては毒性を考慮し薬物療法＋逐次放射線療法が選択されることが多い。

  　以上より，CDDP＋ETP療法の投与が困難な場合には，CBDCA＋ETP療法後に逐次放射線療法を行うよう勧められる。エビデンスの強さはD，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

• a．PS 3のLDに対する化学放射線療法のデータはない。進展型小細胞肺癌ではPS不良例に対しても至適な薬物療法を検討する臨床試験がいくつか行われており^51）52），PS悪化の原因が小細胞肺癌によるものであり，小細胞肺癌に対する治療効果によってPSの改善が得られる可能性があれば薬物療法単独治療の対象になり得る。また，薬物療法中もしくは薬物療法後にPSが0-2に改善した場合，LDに対して薬物療法と放射線治療の併用が薬物療法単独に比べてOSを改善することが2つのメタアナリシスにより明らかにされており^29）30），同時併用ではなくとも放射線治療を追加することでOSが延長する可能性があることから，薬物療法施行後にPSの改善が得られれば放射線治療の追加も検討する。

  　以上より，PS 3の限局型小細胞肺癌に対して薬物療法を行うよう勧められる。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

• b．PS 4に対する薬物療法の有効性や安全性のデータは極めて少ない^51）。小細胞肺癌に対する薬物療法の有効性を考慮すると，PSの悪化の原因が小細胞肺癌によるもので小細胞肺癌に対する治療効果によってPSの改善が得られる可能性があれば，薬物療法の対象になり得ると考えられるが，PS 4に対しては毒性を考慮する必要がある。

  　以上より，PS 4の限局型小細胞肺癌に対して薬物療法を行うよう勧めるだけの根拠が明確ではないと判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

※1．放射線治療は化学療法1サイクル目の2日目から開始（早期併用）

※2．化学療法は放射線治療完遂後も合計4サイクルまで継続

※3．加速過分割照射法の実施が難しい場合には，通常分割照射法50～70 Gy/25～35回/5～7週が選択肢