文献検索期間

• 2004年12月1日から2023年11月30日

文献検索方法

• キーワード：prophylactic cranial irradiation, small cell lung cancer
• 委員がPubMedを用いて検索し，2014年版からは医学図書館協会，2020年版からは国際医学情報センターの協力を得てより詳細な検索を行った。2024年版改訂は，下記の検索式で2023年版以降の検索を行い，各CQにおいて採用を検討した。

検索式（検索日：2023年12月18日）

#1	S SMALL CELL LUNG CARCINOMA+NT/CT OR (SMALL OR OAT)(2W)CELL?(3A)(LUNG OR PULMONARY)(3A)(ADENOCARCINOM? OR CARCINOM? OR CANCER? OR TUMOR? OR TUMOUR?) OR SCLC
#2	S(SMALL OR OAT)(2W)CELL?(3A)(LUNG OR PULMONARY)(3A)(ADENOCARCINOM? OR CARCINOM? OR CANCER? OR TUMOR? OR TUMOUR?) OR SCLC
#3	S CARCINOMA, NON-SMALL-CELL LUNG+NT/CT OR (NONSMALL? OR NON(W)SMALL OR LARGE? OR SQUAMOUS?)(3A)(LUNG OR PULMONARY)(3A)(NEOPLASM? OR CARCINOM? OR CANCER? OR TUMOR? OR TUMOUR?) OR ADENOCARCINOM?(3A)(LUNG? OR PULMONARY) OR NSCLC
#4	S #2 NOT #3
#5	S #1 OR #4
#6	S CRANIAL IRRADIATION+NT/CT OR (CRANIAL? OR BRAIN?)(3A)(RADIAT? OR IRRADIAT?) OR PCI
#7	S #5 AND #6
#8	S #7 AND ENGLISH/LA AND (2022-2024)/PY AND (20221201-20231130)/UP
#9	S #8 AND (META-ANALYSIS/DT OR META-ANALYSIS AS TOPIC+NT/CT OR (METAANALYSIS OR META(W)ANALYSIS)/TI,AB)
#10	S #8 AND (SYSTEMATIC REVIEW/DT OR SYSTEMATIC REVIEWS AS TOPIC+NT/CT OR SYSTEMATIC(W)REVIEW?/TI,AB)
#11	S #8 AND (PRACTICE GUIDELINE/DT OR PRACTICE GUIDELINES AS TOPIC+NT/CT OR CONSENSUS+NT/CT OR CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCES AS TOPIC+NT/CT OR CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCE/DT OR (GUIDELINE? OR CONSENSUS?)/TI)
#12	S #8 AND (RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL?/DT OR PRAGMATIC CLINICAL TRIAL/DT OR EQUIVALENCE TRIAL/DT OR RANDOMIZED CONTROLLED TRIALS AS TOPIC+NT/CT OR (RANDOM?/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#13	S #8 AND (CLINICAL TRIAL/DT OR CLINICAL STUDY/DT OR CLINICAL TRIALS AS TOPIC+NT/CT OR CLINICAL(W)(TRIAL? OR STUD?) OR (CASE(W)(CONTROL? OR COMPARISON?)/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#14	S #8 AND (EPIDEMIOLOGIC STUDIES+NT/CT OR EPIDEMIOLOGIC RESEARCH DESIGN+NT/CT OR COMPARATIVE STUDY/DT OR MULTICENTER STUDY/DT OR MULTICENTER STUDIES AS TOPIC+NT/CT OR ((COHORT? OR COMPARATIVE? OR FOLLOWUP OR FOLLOW(W)UP OR MULTICENTER?)(3W)STUD?/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#15	S(#9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14)
#16	S #15/HUMAN OR (#15 NOT ANIMALS/CT)

採択方法

• 文献はメタアナリシス，第Ⅲ相試験，ランダム化比較第Ⅱ相試験を中心に抽出し，総説もしくは検索時点で本邦における未承認薬を用いた試験は除外した。なお，治療リスクに関する重要な文献，論文化されていない重要な学会報告は上記以外でも採用した。
• これ以前の文献でも，今回の改訂に際し重要と考えられたものについては採用としている。

　メタアナリシスでは，予防的全脳照射（PCI）は完全寛解（CR）例（CRの判定には胸部単純X線撮影によるものも含まれていた）に限れば3年脳転移再発率を58.6％から33.3％へと有意に低下させ，3年生存率を15.3％から20.7％へと有意に向上させることが報告^1）されている。そのうちの大多数をLD例が占めており，LD例では小細胞癌の初期治療でCRが得られた症例には，PCIを行うことが標準治療として強く推奨される。

　毒性に関しては，PCIの脳に対する毒性の評価を加えたランダム化比較試験が行われ，PCIによる精神症状や脳萎縮の発現などの有意な増強は認められなかったとの報告^2）があり，また，他のランダム化比較試験においても，PCIによる明らかな脳への毒性の増強は認められなかったとの報告^3）がある。いずれの試験においてもPCIの開始前にすでに40～60％の症例で精神神経症状が認められていたが，その原因として喫煙，腫瘍随伴症候群（paraneoplastic syndrome），あるいは薬物療法の影響などが挙げられ，PCIによる毒性の増強に否定的な見解が示されているが，観察期間も1～2年と短く，長期生存例における晩期の神経毒性については明らかとなっていない。

　また，認知機能維持を目的とした，海馬への照射を避ける全脳照射法の有効性が検討されており，2つのランダム化比較試験の結果が報告された^4）5）。主要評価項目は，どちらも治療開始から3～4カ月後の記憶に関わる機能低下を認めた割合であったが，結果が両試験で相反していた。また，一方の試験において自己申告による認知機能とQOLについて評価されたが，海馬を避けることによる有意差はみられなかった^6）。現時点で海馬を避ける意義の解釈は難しく，さらなる検証が必要である。なお，両試験ともに海馬を避ける全脳照射法は脳転移再発率および生存に有意な影響を与えなかった。

　以上より，LDの初回治療でCRが得られた症例に対してPCIを行うよう勧められる。エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　予防的全脳照射（PCI）の線量についてはこれまで24～36 Gy/8～18回が用いられ，線量が多いほど効果が高い傾向が示唆されていたが^1），25 Gy/10回と36 Gy/18回あるいは36 Gy/24回（1日2回）の第Ⅲ相試験^7）が行われ，主要評価項目である2年での脳転移の発生率に高線量群29％，標準線量群23％（HR 0.80，95％CI 0.57-1.11，P＝0.18）と有意差を認めないだけではなく，2年OS率が高線量群37％，標準線量群42％（HR 1.20，95％CI 1.00-1.44，P＝0.05）と高線量群において悪いことが報告された。また，3年以上の経過観察の結果では，遅発性有害反応の出現が線量によって差がないとの報告^8）がある一方で，他の評価法では，認知機能障害が高線量群に多いとの報告^9）もある。軽度の会話能力の低下や下肢の筋力低下，知的障害や記銘力の低下は両群ともに報告されている^8）。また，1回線量については，遅発性有害反応軽減のため，1回2.5 Gyを超えないことが望ましい^9）。

　なお，PCIの施行時期については，メタアナリシスにおいて，化学放射線療法終了後6カ月以上経ってからのPCIは有意に脳転移を抑制しないことが示されており^1），化学放射線療法終了後に良好な治療効果が確認され次第，できるだけ早期（治療開始から6カ月以内）に行うことを弱く推奨する。

　以上より，PCIの線量分割法は25 Gy/10回相当を行うよう勧められる。エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　EDで初期治療に反応した症例（PR症例が87％）に対する第Ⅲ相試験が行われ，予防的全脳照射（PCI）によりOS中央値が約1カ月延長すること（HR 0.68，95％CI 0.52-0.88，P＝0.003，中央値：6.7カ月 vs 5.4カ月）を報告^10）しているが，登録前に脳転移の有無が画像診断により確認された症例が29％にとどまっているなど，試験デザインの問題が指摘されている。

　プラチナ製剤併用初回薬物療法後に奏効した脳転移のないEDに対するPCI施行群とPCI未施行群との第Ⅲ相試験の結果が本邦より報告^11）され，12カ月時点で脳転移の出現頻度は，PCI施行により有意に減少したが（32.4％ vs 58.0％，P＜0.001），主要評価項目であるOSは，中間解析の結果においてPCI施行群で劣る傾向が示され（HR 1.38，95％CI 0.95-2.02，P＝0.091，中央値：10.1カ月 vs 15.1カ月），早期無効中止となった。ただし，本試験は初回薬物療法直後とその後の定期的な脳MRI検査（1年間は3カ月おき，その後半年おき）を前提としたことに留意すべきである。

　以上より，EDの初回薬物療法奏効後に脳転移の認められない症例に対してPCIは行わないよう勧められる。エビデンスの強さはB，また総合的評価では行わないよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。