文献検索期間

• 2004年12月1日から2023年11月30日

文献検索方法

• キーワード：small-cell lung cancer, chemotherapy,（NOT non-small-cell lung cancer）
• 委員がPubMedを用いて検索し，2014年版からは医学図書館協会，2020年版からは国際医学情報センターの協力を得てより詳細な検索を行った。2024年版改訂は，下記の検索式で2023年版以降の検索を行い，各CQにおいて採用を検討した。

検索式（検索日：2023年12月28日）

#1	S SMALL CELL LUNG CARCINOMA+NT/CT AND (EXTENSIVE OR ED OR EXTENDED)/TI,AB
#2	S((SMALL OR OAT)(2W)CELL?(3A)(LUNG OR PULMONARY)(3A)(ADENOCARCINOM? OR CARCINOM? OR CANCER? OR TUMOR? OR TUMOUR?) OR SCLC)(4A)(EXTENSIVE OR ED OR EXTENDED) OR ((SMALL OR OAT)(2W)CELL?(3A)(LUNG OR PULMONARY)(3A)(ADENOCARCINOM? OR CARCINOM? OR CANCER? OR TUMOR? OR TUMOUR?))/TI
#3	S CARCINOMA, NON-SMALL-CELL LUNG+NT/CT OR (NONSMALL? OR NON(W)SMALL OR LARGE? OR SQUAMOUS?)(3A)(LUNG OR PULMONARY)(3A)(NEOPLASM? OR CARCINOM? OR CANCER? OR TUMOR? OR TUMOUR?) OR ADENOCARCINOM?(3A)(LUNG? OR PULMONARY) OR NSCLC
#4	S #2 NOT #3
#5	S #1 OR #4
#6	S #5 AND (ENGLISH OR JAPANESE)/LA AND (2022-2024)/PY AND (20221201-20231130)/UP
#7	S #6 AND (META-ANALYSIS/DT OR META-ANALYSIS AS TOPIC+NT/CT OR (METAANALYSIS OR META(W)ANALYSIS)/TI,AB)
#8	S #6 AND (SYSTEMATIC REVIEW/DT OR SYSTEMATIC REVIEWS AS TOPIC+NT/CT OR SYSTEMATIC(W)REVIEW?/TI,AB)
#9	S #6 AND (PRACTICE GUIDELINE/DT OR PRACTICE GUIDELINES AS TOPIC+NT/CT OR CONSENSUS+NT/CT OR CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCES AS TOPIC+NT/CT OR CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCE/DT OR (GUIDELINE? OR CONSENSUS?)/TI)
#10	S #6 AND (RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL?/DT OR PRAGMATIC CLINICAL TRIAL/DT OR EQUIVALENCE TRIAL/DT OR RANDOMIZED CONTROLLED TRIALS AS TOPIC+NT/CT OR (RANDOM?/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#11	S #6 AND (CLINICAL TRIAL/DT OR CLINICAL STUDY/DT OR CLINICAL TRIALS AS TOPIC+NT/CT OR (CLINICAL OR PHASE(W)(2 OR 3))(W)(TRIAL? OR STUD?) OR (CASE(W)(CONTROL? OR COMPARISON?)/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#12	S #6 AND (EPIDEMIOLOGIC STUDIES+NT/CT OR EPIDEMIOLOGIC RESEARCH DESIGN+NT/CT OR COMPARATIVE STUDY/DT OR MULTICENTER STUDY/DT OR MULTICENTER STUDIES AS TOPIC+NT/CT OR ((COHORT? OR COMPARATIVE? OR FOLLOWUP OR FOLLOW(W)UP OR MULTICENTER?)(3W)STUD?/TI,AB NOT MEDLINE/FS))
#13	S #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12
#14	S #13/HUMAN OR (#13 NOT ANIMALS/CT)
#15	S #14 AND (#10 OR #11)
#16	S #14 NOT #15

採択方法

• 文献はメタアナリシス，第Ⅲ相試験，ランダム化比較第Ⅱ相試験を中心に抽出し，総説もしくは検索時点で本邦における未承認薬を用いた試験は除外した。なお，治療リスクに関する重要な文献，論文化されていない重要な学会報告は上記以外でも採用した。
• これ以前の文献でも，今回の改訂に際し重要と考えられたものについては採用としている。

　PS 0-1のED症例を対象に，CBDCA＋ETP（CE療法）＋アテゾリズマブ（PD-L1阻害薬）後にアテゾリズマブ単剤での維持療法を行う群（併用群）とCE療法＋プラセボ（プラセボ群）を比較する第Ⅲ相試験（IMpower133試験）が行われた^1）。併用群はプラセボ群に対して，主要評価項目であるOSの有意な延長を認めた（HR 0.70，95％CI 0.54-0.91，P＝0.007，中央値：12.3カ月 vs 10.3カ月）。また，副次評価項目であるPFSについても有意な延長を認めた（HR 0.77，95％CI 0.62-0.96，P＝0.02，中央値：5.2カ月 vs 4.3カ月）。なお，本試験において用いられたプラチナ製剤はCBDCAであるが，プラセボ群のOS中央値は，既報告のCDDP＋ETP（PE療法）における9.1カ月～10.3カ月^2）～5）に劣らない結果であった。同試験の更新された報告によるOSはHR 0.76（95％CI 0.60-0.95）であり，18カ月OS率はアテゾリズマブ併用群で34.0％，プラセボ群で21.0％であった^6）。毒性について，Grade 3以上の皮疹（2％ vs 0％）やインフュージョンリアクション（2％ vs 0.5％）などの免疫関連の毒性が併用群において増加する傾向であることには留意する必要がある。追加報告では，Grade 3以上の治療関連毒性（58.6％ vs 57.6％），肺臓炎（2.5％ vs 2.6％）であった。日本人集団の報告では，毒性に関して両群間で明らかな差は認められなかった^7）。また，同試験においてアテゾリズマブ併用群でQOLの維持および一部の指標で改善が示された^8）。

　さらに，PS 0-1のED症例を対象に，プラチナ製剤併用療法〔CDDP＋ETP（PE療法）またはCBDCA＋ETP（CE療法）〕＋デュルバルマブ（PD-L1阻害薬）後にデュルバルマブ単剤での維持療法を行う群（デュルバルマブ併用群），およびプラチナ製剤併用療法＋デュルバルマブ（PD-L1阻害薬）＋トレメリムマブ（CTLA-4阻害薬）後にデュルバルマブ単剤での維持療法を行う群（デュルバルマブ＋トレメリムマブ併用群）の有用性を，プラチナ製剤併用療法（化学療法群）と比較する第Ⅲ相試験（CASPIAN試験）が行われた^9）。OSの中間解析において，デュルバルマブ併用群は化学療法群に対して，主要評価項目であるOSの有意な延長を認めた（HR 0.73，95％CI 0.59-0.91，P＝0.0047，中央値：13.0カ月 vs 10.3カ月）。なお，副次評価項目であるPFSは，HR 0.73（95％CI 0.65-0.94，中央値：5.1カ月 vs 5.4カ月）であった。同試験の更新された報告によるOSはHR 0.71（95％CI 0.60-0.86）であり，36カ月OS率はデュルバルマブ併用群で17.6％，化学療法群で5.8％であった^10）。毒性について，甲状腺機能低下症（9％ vs 1％）や甲状腺機能亢進症（5％ vs 0％）などの免疫関連の毒性がデュルバルマブ併用群において増加する傾向であることには留意する必要がある。追加報告では，Grade 3以上の毒性（73％ vs 65％），肺臓炎（5％ vs 3％）であった。日本人集団の報告では，毒性に関して全体集団と同様の傾向であった^11）。また，同試験においてデュルバルマブ併用群でQOLの維持および一部の指標で改善が示された^12）。

　以上より，進展型小細胞肺癌（PS 0-1）にはプラチナ製剤併用療法＋PD-L1阻害薬の併用治療を行うよう勧められる。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　なお，安全性の観点から現時点で前述したレジメン以外の併用療法は勧められない。詳細については，項末のレジメンを参照のこと。

　進展型小細胞肺癌に対する薬物療法に対して，これまでPS 2も対象に含まれる複数の臨床試験が国内外で行われてきた^{2）3）13）14）}。実際は，ほとんどの試験においてPS 2の患者数は少なく，そのエビデンスはPS 0-1症例よりやや劣るものの有効性と安全性が示されていることから，PS 2に対しても薬物療法の対象になり得る。

　海外で行われた，PEとCPA＋DXR＋VCR（CAV）の交代療法における経口と静注のETPを比較した第Ⅲ相試験において，PS 2は36％（56/155例）含まれていた^15）。海外で行われた，DXR＋CPA＋ETP（ACE）療法とPE療法との第Ⅲ相試験において，OS中央値はACE療法9.7カ月 vs PE療法10.6カ月で，PS 2は26％（36/37例）含まれていた^13）。本邦で行われた，71歳以上のPS 0-2の高齢者を対象としたCBDCA＋CPT-11（CI療法）とCE療法との第Ⅲ相試験（JCOG1201/TORG1528試験）において，OS中央値はCI療法13.2カ月 vs CE療法12.0カ月，PFS中央値はCI療法4.9カ月 vs CE療法4.4カ月で，PS 2は15％（19/20例）含まれていた^16）。本邦で，70歳以上のPS 0-2の高齢者および70歳未満のPS 3の患者を対象としたCE療法とSPE療法との第Ⅲ相試験（JCOG9702試験）において，PS 0-1のOS中央値はCE療法10.9カ月 vs SPE療法10.1カ月に対して，PS 2-3のOS中央値はCE療法8.3カ月 vs SPE療法8.1カ月であった^17）。韓国で行われたPS 0-2に対するPI療法とPE療法との第Ⅲ相試験において，全症例のOSはPI療法とPE療法で差を認めなかったが（HR 0.879，95％CI 0.734-1.054，中央値：10.9カ月 vs 10.3カ月，P＝0.120），PS 2のサブセット（54/362例）ではHR 1.321（95％CI 0.816-2.128）とPI療法がやや悪い傾向であった^14）。

　以上より，進展型小細胞肺癌（PS 2）に対してプラチナ製剤併用療法を行うよう勧められる。エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　海外で行われた，PS 3を含めた2つの第Ⅲ相試験^15）18）（ただし，いずれもWHO PS 3）があり，PS 3に関しては小細胞肺癌に対する治療効果によってPSの改善が得られる可能性があれば薬物療法の対象になり得る。

　本邦で，70歳以上のPS 0-2の高齢者および70歳未満のPS 3の患者を対象としたCBDCA＋ETP（CE）療法とsplit PE（SPE療法：CDDP 3日間分割投与）との第Ⅲ相試験（JCOG9702試験）が行われ，CE群でGrade 3/4の血小板減少がより多く認められた（CE 56％ vs SPE 16％，P＜0.01）が，ORR（73％ vs 73％），70歳未満のPS 3のサブグループ解析におけるOS（中央値：7.1カ月 vs 6.9カ月）はほぼ同様であった^17）。しかし，この試験におけるPS 3の登録は8％（18/220例）にとどまることは留意すべきである。

　以上より，進展型小細胞肺癌（PS 3）に対してCE療法もしくはsplit PE療法を行うよう勧められる。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　PS 4を含めた第Ⅲ相試験^18）はあるが，PS 4の割合は3％（9/339例）とごくわずかであり，かつ薬物療法同士の比較試験でありBSCとの比較試験ではない。したがって，この試験では薬物療法を勧められるかどうかのエビデンスにはならない。その他にPS 4を主たる対象とした前向き試験は行われておらず，むしろ毒性を考慮すべきPS 4に関するエビデンスはないのが現状である。

　以上より，進展型小細胞肺癌（PS 4）に対して薬物療法は行わないよう勧められる。エビデンスの強さはD，ただし総合的評価では行わないよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　1980年代以降に行われた複数のランダム化比較試験およびメタアナリシスの結果から^1）2），PD-L1阻害薬との併用療法の登場まで，CDDP＋ETP（PE）療法が，世界的な標準治療と考えられてきた。

　本邦で70歳以下のPS 0-2を対象に，PE療法とCDDP＋CPT-11（PI）療法とのランダム化比較試験（JCOG9511試験）が行われ，PI療法が有意にOSを延長した（HR 0.60，95％CI 0.43-0.83，P＝0.002，中央値：9.4カ月 vs 12.8カ月）^3）。その後，北米を中心にPE療法とPI療法との第Ⅲ相試験による追試が行われたが，各試験単独では両群間でOSに有意差を認めなかった^4）～7）。しかしながら，これら第Ⅲ相試験を含むプラチナ製剤＋ETPとプラチナ製剤＋CPT-11とのメタアナリシスでは，CPT-11群が有意にOSを延長し，PFSおよびORRも改善する傾向にあることが示されている^8）～10）。

　また，本邦で行われたPI療法に対するCDDP＋AMR（PA）療法のランダム化比較試験においてPA療法はOSの非劣性を証明できなかった（HR 1.43，95％CI 1.10-1.85，中央値：PI療法17.7カ月 vs PA療法15.0カ月）^11）。中国で行われたPE療法に対するPA療法のランダム化比較試験では，非劣性は証明されたものの両群のOSに有意差はなかった（HR 0.81，95％CI 0.63-1.03，中央値：PE療法10.3カ月 vs PA療法11.8カ月）^12）。

　PI療法は血液毒性が軽度な一方，嘔吐，下痢の頻度が高いことや^{8）～10）13）}，間質性肺炎を有する患者には禁忌とされているため注意を要する。

　以上より，複数の臨床試験においてプラチナ製剤併用療法の有効性は確立されており，エビデンスの強さはAと評価される（本ガイドライン2023年版．肺癌．Ⅲ．小細胞肺癌CQ9参照）。

　1980年代以降，CDDP＋ETP（PE）療法を含む複数の第Ⅲ相試験が行われてきたが，海外では年齢制限なく臨床試験が行われていることが多い。本邦では75歳未満のPS 0-3の小細胞肺癌（LD，EDを含む）に対しPE療法とCPA＋DXR＋VCR（CAV）療法とCAV/PE交代療法を比較する第Ⅲ相試験が行われ，PE療法とCAV/PE療法のORRがCAV療法より有意に高く（PE療法78％，CAV/PE療法76％，CAV療法55％，P＜0.005），毒性は許容範囲であった^14）。

　一方，本邦では高齢者を対象とした第Ⅲ相試験が行われてきた。70歳以上のPS 0-2の高齢者および70歳未満のPS 3の患者を対象としたCBDCA＋ETP（CE）療法とsplit PE（SPE療法：CDDP 3日間分割投与）との第Ⅲ相試験（JCOG9702試験）では，CE療法群でGrade 3/4の血小板減少がより多く認められた（CE 56％ vs SPE 16％，P＜0.01）が，ORR（73％ vs 73％），70歳以上かつPS 0-2のサブグループにおけるOS（中央値 10.8カ月 vs 10.1カ月）はほぼ同様であった^15）。また71歳以上のPS 0-2の高齢者を対象としたCBDCA＋CPT-11（CI療法）とCE療法との第Ⅲ相試験（JCOG1201/TORG1528試験）において，CI療法はCE療法に対するOSの優越性を証明できなかった（中央値 13.2カ月 vs 12.0カ月，P＝0.11）。CE療法は血液毒性がより多く認められ，CI療法は消化器毒性が多く認められた^16）。

　以上より，複数の臨床試験においてプラチナ製剤併用療法の有効性は確立されており，エビデンスの強さはBと評価される（本ガイドライン2023年版．肺癌．Ⅲ．小細胞肺癌CQ10参照）。