文献検索期間

• 1980年1月1日から2023年11月30日

文献検索方法

• 2022年版のガイドラインで検索された1980年1月1日から2021年11月30日の期間の文献に加えて，新たに2021年12月1日から2023年11月30日の期間に出版された論文を検索した。

検索式（検索日：2023年12月28日）

　CQ11，12

#1	Thymoma OR Thymic carcinoma OR Thymic cancer OR Thymic epithelial tumor OR Thymic epithelial neoplasm
#2	Complete resection OR Postoperative adjuvant treatment OR Postoperative adjuvant therapy
#3	Radiotherapy OR Radiation OR Irradiation
#4	#1 AND #2 AND #3

　CQ13，14

#1	Thymic epithelial tumor OR Thymic epithelial neoplasm OR Thymoma OR Thymic carcinoma OR T Thymic cancer OR Thymic carcinoid OR Thymic neuroendocrine tumor OR Thymic neuroendocrine carcinoma
#2	Incomplete resection OR Subtotal resection OR Residual tumor OR Unresectable OR Inoperable
#3	Radiotherapy OR Radiation OR Irradiation
#4	#1 AND #2 AND #3

採択方法

• ランダム化比較試験のメタアナリシスはなく，pooled databaseの解析，第Ⅱ相試験，文献のsystematic review，high volume centerの後ろ向き解析を中心に選択した。
• 上記条件以外のもので，必要と判断したものは採用した。

• a．完全切除されたⅠ期胸腺腫の局所再発率は極めて低く，その長期成績は良好であり，術後補助療法の生存に与える影響は乏しいと考えられる^1）2）。Zhangらは胸腺腫29例と少数ではあるがランダム化比較試験を行い，術後照射による生存率の改善を認めなかった^3）。また，SEER登録の多数例の解析においてもⅠ期胸腺腫に対する術後照射の有用性は認められなかった^4）5）。

  　完全切除されたⅡ期胸腺腫の局所制御率も良好である。術後照射についての比較試験の報告はないが，Kondoらによる本邦の208例の解析では術後照射施行86例，非施行122例の局所再発率は4.7％と4.1％といずれも低値であった^1）。また，Omasaらにより解析された840例のⅡ期症例においても術後照射施行200例と非施行640例の5年全生存率（96.5％，96.2％），5年無増悪生存率（94.3％，92.3％）とも良好で差は認められなかった^6）。また，1988年～2013年のSEER登録症例2,234例を検討したMouらの報告では，完全切除されたⅠ-ⅡA期胸腺腫に対する術後照射は，原病生存率を有意に悪化させた^5）。一方，Zhouらは14文献のメタアナリシスを行い，完全切除Ⅱ期胸腺腫において術後放射線療法により全生存率の改善がみられた〔HR 0.57，95％CI 0.41-0.80，P＝0.001）〕としている^7）。また，ITMIGデータベースの完全切除されたⅡ期胸腺腫870例の解析では術後照射施行の5，10年全生存率は97％，91％と非施行例の93％，83％と比較し有意に良好であった^8）。最近の報告を加えた完全切除されたⅡ-Ⅲ期胸腺腫に対する術後照射の意義を問うた5文献のメタアナリシスでは，Ⅱ期のサブグループにおいて術後照射が良好なOSに関与していた（HR 0.63，95％CI 0.55-0.95，P＝0.001）^9）。

  　以上より，Ⅱ期胸腺腫については一部有用性を示す論文もあるものの多くは否定的であり，本邦の現状・良好な手術成績を考慮し，完全切除されたⅠ-Ⅱ期胸腺腫では術後放射線療法を行うことは推奨されず，エビデンスの強さはC，また総合的評価では行わないよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

• b．前述のOmasaらの報告において完全切除された270例のⅢ期胸腺腫の解析では，術後照射施行123例と非施行147例の5年全生存率（92.9％，89.7％），5年無増悪生存率（62.0％，69.3％）と両者に差を認めなかった^6）。Korstらも22の後ろ向きコホート研究592例のシステマティックレビューで完全切除されたⅡ-Ⅲ期胸腺上皮性腫瘍では補助放射線治療による有意な再発低下は得られなかったとしている^10）。一方，Limらは2000～10年のSEER登録浸潤性胸腺腫529例の傾向スコア解析を行い，術後照射はⅢ-Ⅳ期症例の全生存率およびⅢ期症例の原病生存率において有意に良好な因子であることを示した^11）。またRuffiniらも1990～2010年にESTSに登録された2,030例の傾向スコア解析により完全切除症例において術後補助療法（主に放射線）は全生存に寄与していたと報告している^12）。前述のITMIG登録例の解析では，完全切除されたⅢ期胸腺腫393例では術後放射線療法施行例で有意に5，10年全生存率が良好であった^8）。米国NCDBの3,031例の手術施行胸腺腫（1,444例術後照射あり）の解析では正岡-古賀病期Ⅱb，Ⅲ期において術後照射群が有意に全生存率が良好であった^13）。さらに，前述のMouらのSEER登録症例の解析では，Ⅲ-Ⅳ期完全切除後の術後照射は全生存率および原病生存率いずれも改善すると報告されている^5）。また前述の最近の文献メタアナリシスではⅢ期のサブグループにおいても術後照射が良好なOSに関与していた（HR 0.72，95％CI 0.55-0.95，P＝0.02）^9）。このように特にⅢ期胸腺腫に対する術後照射の意義については議論が多く，フランスにおいて完全切除されたⅡB-Ⅲ期に対する術後放射線療法の意義を問う第Ⅲ相試験（RYTHMIC試験）が2021年より開始された^14）。

  　以上のように，完全切除されたⅢ期胸腺腫に対する術後照射の意義は一定していないが，現状ではその有効性を示すエビデンスは乏しい。上記報告や本邦の現状も踏まえ術後放射線療法を行うよう，または行わないよう勧められるだけの科学的根拠が明確ではなく，エビデンスの強さはC，また総合的評価では推奨に至る根拠が明確ではないとした。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

• a．完全切除されたⅠ-Ⅱ期胸腺腫と同様に，完全切除されたⅠ期胸腺癌を含む検討においても長期成績は良好であり，術後照射の生存に与える影響は乏しいと考えられる^{1）2）4）12）}。また，229例の胸腺癌のみを対象とした多変量解析において，完全切除が全生存における有意な予後因子であるとしている^15）。胸腺癌1,025例を切除単独群（468例）と切除＋術後照射群（557例）に分けて後方視的に比較した検討では，多変量解析において切除＋術後照射群で有意に全生存が改善した（HR 0.73，95％CI 0.58-0.91，P＝0.006）。一方，Ⅰ-Ⅱa期においては有意差を認めなかったとしている^13）。

  　以上より，本邦の現状・良好な手術成績を考慮し，エビデンスの強さはC，また総合的評価では行わないよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

• b．1991～2012年にITMIGとESTSデータベースに登録された胸腺癌1,042例の検討では，多変量解析で完全切除と放射線治療（多くは術後照射）が全生存の改善に寄与していたと報告されている^16）。また前述のOmasaらの報告ではⅡ-Ⅲ期胸腺癌では全生存率には差がなかったが，無増悪生存率は術後照射例で有意に良好であった^6）。前述のJacksonらの胸腺癌1,025例の報告でも，Ⅱ-Ⅲ期を約半数含んでおり，この病期における術後照射の有用性を示している^13）。胸腺癌のみを対象とした術後照射に関するメタアナリシスでは，術後照射が有意に全生存（HR 0.66，95％CI 0.54-0.80，P＜0.001）および無病生存（HR 0.54，95％CI 0.41-0.71，P＜0.001）を改善したとしている^17）。さらに，SEERデータベースに登録された胸腺癌312例（Ⅱ期以上が64.4％）において術後照射の有無でpropensity-score matchingを行い，両群128例を検討した結果では，5年全生存率が術後照射群で63.2％に対し，術後照射未施行群で50.5％と有意差を認めたとしている（P＝0.007）^18）。

  　以上より，完全切除されたⅡ-Ⅲ期胸腺癌では術後照射を行うことを考慮してもよく，エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　Kondoらによる本邦の1,320例（Ⅰ-Ⅳ期）の後方視的解析では，Ⅲ-Ⅳ期胸腺腫および胸腺癌において，不完全切除は重要な予後不良因子であった^1）。また，RuffiniらのⅠ-Ⅳ期の胸腺癌194例を対象とした後方視的解析においても不完全切除は有意な予後不良因子であった^15）。これらの報告より不完全切除例に対しては，追加補助療法が必要と考えられる。不完全切除例に対する術後放射線療法の必要性を検討する前方視的比較試験は行われていないが，ForquerらによるSEER登録の胸腺腫・胸腺癌（Ⅰ期275例，Ⅱ-Ⅲ期626例）の検討では，Ⅱ-Ⅲ期であっても完全切除ができなかった症例については術後照射が生存に寄与する可能性が示されている^4）。

　以上より，顕微鏡的または肉眼的不完全切除となった胸腺上皮性腫瘍に対しては術後放射線療法または化学放射線療法を行うことが勧められ，エビデンスの強さはD，また総合的評価では行うよう推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

　Loehrerらは，限局型切除不能胸腺腫・胸腺癌23例に対する第Ⅱ相試験（CDDP，DXR，CPA）の導入化学療法を2～4回施行後に，原発腫瘍と縦隔リンパ節領域に54 Gy/27回の放射線治療を施行した。再発までの期間中央値は93カ月であり，導入化学療法のORRは69.6％であった。中間生存期間は93カ月，5年生存率は52.5％であった^19）。Fanらは，切除不能胸腺上皮性腫瘍56例に対する第Ⅱ相試験において，IMRT（60 Gy/30回）を用いた同時化学放射線療法（CDDPおよびETP併用）を施行し，ORRは85.7％，5年全生存率は56.2％であった^20）。また，Wangらは切除不能局所進行胸腺腫瘍に対して非手術治療を行った42例を後方視的に検討している。放射線治療単独，逐次化学放射線療法，同時化学放射線療法（総線量中央値60 Gy）を実施した結果，ORRはそれぞれ43.8％，50％，87.5％，5年全生存率はそれぞれ30％，50％，61.9％で，同時化学放射線療法が放射線治療単独と逐次化学放射線療法と比較して有意に良好な成績であった^21）。一方，Korstらによる局所進行胸腺上皮性腫瘍（Ⅰ-Ⅳ期）に対する術前化学放射線療法の効果を前向きに検討した第Ⅱ相試験では，施行した22例中21例が導入療法を完遂し，17例（77％）が完全切除であった^22）。以上の結果より，放射線治療あるいは化学放射線療法は胸腺上皮性腫瘍に対し有効性が高いことが示唆された。

　以上より，切除不能胸腺上皮性腫瘍に対しては放射線治療または化学放射線療法を行うことが勧められ，エビデンスの強さはD，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

• a．胸腺上皮性腫瘍は主に前縦隔に存在し，周囲を心臓・心膜，肺，気管気管支，食道，脊髄などの重要正常臓器に囲まれている。そのため治療効果比を上げるためには可及的に腫瘍床・残存腫瘍に線量を集中させ，周囲正常臓器への線量を下げることが重要である。そのため，少なくとも3次元治療計画に基づく放射線治療を行うことを推奨する^23）。また，さらに線量分布の改善，正常臓器への線量低下を目指し近年進歩しているIMRTなどの高精度放射線治療も考慮する^24）25）。照射標的および線量についての前向き比較試験は行われておらず，エキスパートの意見による。臨床標的体積（CTV）は，治療前のCTで認められる原発病巣部を含む範囲とし，手術所見および病理所見による組織型，進展範囲（被膜外浸潤や切除断端の状況）を考慮する^26）。

• b．胸腺腫のリンパ節転移の頻度は低い^27）。胸腺腫・胸腺癌術後照射47例の後ろ向き多変量解析では縦隔予防的照射の有無は予後に関与しておらず^28），C型胸腺上皮性腫瘍53例に対し腫瘍床のみへの術後照射を行った検討では照射野外リンパ節領域単独再発は2例のみであった^29）。以上より，予防的な縦隔鎖骨上リンパ節領域照射は原則的に行わないことが勧められる^24）26）。

• c．最適な線量分割については，システマティックレビューで見出されなかったため^30），いくつかの後方視的解析，エキスパートコンセンサスおよびNCCNガイドラインを参考とし，1回1.8～2 Gyの通常分割法で，完全切除例では40～50 Gy，顕微鏡的不完全切除例ではさらに断端陽性残存が疑われる部分に追加照射を行い計50～54 Gy程度，肉眼的不完全切除例では54～60 Gy程度が勧められる^{24）26）31）32）}。

• d．切除不能胸腺上皮性腫瘍に対する化学放射線療法の第Ⅱ相試験の多変量解析において，54 Gy以上の総線量が無増悪生存の有意な予後良好因子であった^20）。また，CQ14で引用した切除不能例に対する報告では投与線量の中央値は54 Gy^19），および60 Gy^21）であった。以上より，切除不能例に対する放射線治療の総線量は，通常分割で少なくとも54 Gy，可能であれば60 Gy程度が必要であると考えられた。

  　なお，正常組織については肺癌など他の胸部放射線治療に準じて線量制約を行う^33）。若年者・長期生存者が多いため，特に心臓への線量に配慮する。FernandesらはSEER登録例の検討で術後放射線療法による心臓死および二次癌の発症リスクの増加はなかったと報告している^34）。