〈化学放射線療法〉

a．

切除不能局所進行非小細胞肺癌に対する放射線単独療法と化学放射線療法の臨床比較試験をまとめたメタアナリシスの結果，CDDPを含む化学療法と放射線療法の併用群の生存率が放射線単独群の生存率に比して有意に良好であった^1）～3）。
　現在では，局所進行非小細胞肺癌の標準治療は化学放射線療法であるとして広く認知されており推奨レベルはグレードAとした。

〈対象〉

b．

放射線単独療法と化学放射線療法を比較した複数の試験ではPSが良好な症例を対象にしている。化学療法により生存期間延長効果が得られる対象もPS 0-1である^1）～3）。このため化学放射線療法をPS 0-1に対して勧めるエビデンスは十分にあると判断し，グレードAとした。しかし，化学放射線療法の有害事象発生頻度は，放射線単独療法のそれより高いため，十分な配慮が必要である。

c．

70歳以上の高齢者では，放射線治療に化学療法を併用することの利益を示した報告は少ない。RTOG，ECOG，SWOG共同のランダム化比較試験のサブセット解析分析では，70歳以上の高齢者では化学療法併用による生存の向上は認められなかったと報告している^4）。
　一方，CALGB9130，NCCTG試験では，年齢による生存率に有意差は認められず，年齢は予後因子とはならないと結論している^5）6）。また，本邦における71歳以上の高齢者を対象としたJCOG0301のランダム化比較試験の結果でも，化学放射線療法群（低用量CBDCA 30 mg/m²/日，週5回，計20日間投与＋同時胸部放射線照射60 Gy）は放射線単独療法群（胸部放射線照射60 Gy）に比べて，主要評価項目である全生存期間を有意に延長することが示された（生存期間中央値22.4カ月vs. 16.9カ月）^7）。ただし，高齢者に対する放射線単独療法と化学放射線療法を比較した試験では，有害事象発生頻度が高かったため，試験が中止されたものもある。
　したがって，高齢者における化学放射線療法は，適応症例の選択および照射野設定や線量計算などの品質管理を適切に行うことを条件に治療選択肢の1つになり得るとして推奨グレードはBとした。

〈タイミング〉

d．

化学療法と放射線療法の併用時期は同時のほうが併用効果は高い^8）9）。同時併用では急性の有害事象の頻度が高く注意が必要であるが，慢性の有害事象は逐次併用と同等であることが示されている。
　同時併用の場合には，急性障害の軽減のために放射線治療を分離照射法としても不利益は少ないようである。最近の同時併用と逐次併用の臨床比較試験をまとめたメタアナリシスの結果，同時併用群の生存率が逐次併用群の生存率に比して有意に良好であった^10）。現在では，局所進行非小細胞肺癌の標準治療は同時化学放射線療法であるとして広く認知されており，推奨レベルはグレードAとした。しかし，適応症例の選択には十分な配慮が必要である。

〈レジメン〉

e．

放射線治療と同時併用するCDDPを含む化学療法レジメンで，逐次療法より優れていると報告された薬剤はVDS，MMCおよびVBLなどで，いわゆる一世代前の薬剤のみ^8）～10）である。しかし，プラチナ製剤と第3世代の薬剤との併用療法も従来のCDDPとの2剤または3剤併用療法と同等の治療成績を示しており，プラチナ製剤を含む化学療法との同時併用療法を推奨グレードAとした。
　現在までに本邦においてMVP療法に対するCBDCA＋CPT-11併用療法，CBDCA＋PAC併用（CP）療法，CDDP＋DTX併用療法（CD療法）が比較検討され，OSではMVP療法に対するCP療法の非劣性やCD療法の優越性は証明されなかった。しかし，CP療法の生存曲線は密に重なっており，有害事象が軽微であることからCP併用療法が標準治療の1つと結論された^11）。CD療法は主要評価項目である2年生存率でMVP療法に対する優越性は証明された（CD療法60.3％，MVP療法48.1％）が，生存期間（OS）での優越性は証明できなかった^12）。
　したがって，放射線治療に同時併用する第3世代抗癌剤を含む化学療法のレジメンの1つとしてCP療法あるいはCD療法が勧められる。

〈その他〉

f．

CDDP/ETPと胸部放射線同時併用療法後にDTXによる地固め化学療法の意義を検証する第Ⅲ相比較試験が行われた。DTXによる地固め化学療法による生存期間延長効果は得られず，有害事象および治療関連死亡が増加した^13）。化学放射線同時併用療法後の地固め化学療法を行うよう勧めるだけの根拠は明確でなく，推奨レベルをグレードC2とした。

g．

CDDP/ETPと胸部放射線同時併用療法後のDTXによる地固め化学療法後，ゲフィチニブによる維持療法の意義を検証する第Ⅲ相試験が行われた。その結果，ゲフィチニブ群の予後はプラセボ群より有意に不良であった^14）。したがって，化学放射線同時併用後のEGFR-TKIによる維持療法は行わないよう勧められ，推奨レベルのグレードをDとした。

〈化学療法併用時放射線治療〉

h．

化学療法に放射線療法を併用する場合の放射線の推奨照射線量は，化学療法と放射線を併用するタイミングを検討する試験，化学放射線同時併用療法における化学療法の比較や地固め療法を比較した試験に用いられた放射線療法の分割照射法・投与線量がすべて1回1.8～2 Gyで週5回，計59.4～66 Gyであったことを元としている。RTOG9410でCDDP＋VBL同時併用放射線療法，遂時放射線照射，CDDP＋ETPと同時過分割照射（計69.6 Gy）を比較した試験でも，過分割照射の有用性は証明されていない^9）。また，本邦で行われた化学放射線療法に関する比較第Ⅲ相試験は1回2 Gy週5回，計28～30回，56～60 Gyである^{8）11）12）}。化学療法に放射線照射を併用する場合においても，放射線単独療法と同じ最低推奨照射線量は安全性の観点から同時に照射が可能であり，60 Gy/30回/6週を推奨線量として妥当であるためグレードAとした。

i．

局所進行非小細胞肺癌に対する最適な照射野は明らかになっておらず，長い間，慣例的に用いられてきた照射野は，予防的リンパ領域を含む照射野である。現在の標準的照射線量である60 Gyでは局所制御が不十分であるが，従来の予防的リンパ節領域を含む照射体積では毒性の点から総線量を増やすのは困難であった。近年のCT治療計画による3D-CRTの普及により，予防的リンパ節照射（elective nodal irradiation；ENI）を省くinvolved field（IF）を用いた高線量照射が試みられるようになった。Yuanらの1回2 Gyの通常分割照射によるIF照射（総線量68～74 Gy）とENI（総線量60～64 Gy）による比較試験の結果によると，5年局所制御率はそれぞれ51％，36％と有意にIF照射群が良好で，肺臓炎の発症割合はENI群で有意に高く，両者の2年生存率はそれぞれ39.4％，25.6％で，2年生存率においてのみIF照射群のほうが有意に予後良好であったと報告されている^15）。
　その後，標準線量60 Gyと高線量74 Gyの生存延長効果を比較した第Ⅲ相試験（RTOG 0617）の結果が報告された^16）。高線量74 Gyによる同時化学放射線療法は，標準線量60 Gyの場合よりも局所再発リスクと死亡リスクをそれぞれ37％と56％有意に上昇させた。したがって，現時点では化学放射線療法においてENIを省くIFを用いた74 Gyの高線量照射は行わないよう勧められるため，推奨レベルはグレードDとした。

j．

治療に抵抗性の腫瘍細胞の治療期間中にみられる再増殖を防ぐためには，放射線治療期間中に休止期間をおかないことが望ましいとされている。3つの同時化学放射線療法の臨床試験をまとめた分析では，放射線治療の中断は生存率を低下させる可能性を示されている^17）。化学療法併用時の放射線治療でも，休止期間をおかずに治療を継続して行うよう勧められるため，推奨レベルはグレードBとした。

a．

Reinfussらは，無症状のⅢ期非小細胞肺癌240人を対象に，A群：通常照射（50 Gy/25回/5週），B群：小分割照射（40 Gy/10回/5週，3週間の休止期間を含む），C群：症状が出るまで無治療で，症状が出たら姑息照射を行う3群のランダム化比較試験を行い，2年生存率は，A群：18％，B群：6％，C群：0％と通常照射群の生存率が有意に良好であった^1）。根治照射を行った75歳以上のⅠ～Ⅲ期非小細胞肺癌患者97人の治療成績をレトロスペクティブに解析したHayakawaらの報告では^2），75～79歳の5年生存率は13％，80歳以上の5年生存率は4％であり，これらはいずれも74歳未満の患者の生存率と比較して有意差がなかった。Ⅲ期非小細胞肺癌に対する放射線単独治療の生存率は良好とはいえないが，無治療で症状が出てから照射するのは，さらに不良となるので，化学放射線療法の適応とはならないⅢ期非小細胞肺癌に対しては，速やかに根治的放射線単独療法を行うよう勧められる。

b．

Ⅲ期非小細胞肺癌を対象に，40 Gy，50 Gy，60 Gyをランダム化比較したRTOG73-01では^3），生存率曲線には有意差がないものの，3年生存率が，60 Gyで15％，50 Gyで10％，40 Gyで6％であった。照射野内再発率は，40 Gy，50 Gy，60 Gyと線量が増加するにつれて再発率が下がり，線量依存性は有意であった。Singerらは，放射線単独で線量分割をランダム化比較した英国の4つの臨床試験と，米国のRTOG73-01を比較し^4），放射線単独治療では，線量が正常組織反応および局所制御率と相関することを明らかにした。以上，少なくとも60 Gy以下では治療成績が合計線量に依存することが示されている。通常照射法60 Gyと約70 Gyに線量を増加させる過分割照射を比較した3つのランダム化比較試験のメタアナリシスでは^5），過分割照射により死亡のオッズ比が0.69（0.51-0.95）と有意に下がった。ただし，このメタアナリシスにも含まれている臨床試験であるが，通常照射法（60 Gy/30回/6週）と過分割照射（69.6 Gy/1.2 Gy bid/6週）を比較したSauseらの大規模ランダム化比較試験では^6），両群に生存率の有意差はみられていない。
　線量が70 Gyを超える領域に関して，CoxらはT1-3N2M0の予後の良い〔Karnofsky Performance Status（KPS）70-100，体重減少＜5％〕Ⅲ期非小細胞肺癌を対象に，60 Gyから79.2 Gyまでの過分割照射のランダム化比較試験（RTOG83-11）を行った^7）。各群の生存に有意差はみられなかったが，生存期間中央値において69.6 Gy群が最も良好で，70 Gy以上の各群はそれを下回った。Maguireらは^8），73.6～80 Gy/4.5～5週の加速過分割照射によって急性障害，晩期障害の程度が高くなると報告している。
　これらのデータは2次元治療に基づいたものであり，標準的に使われている60 Gyの理論的根拠となっている。近年，3次元的治療計画に基づいた線量増加が試みられるようになってきた。RTOGは3次元原体照射（3D-CRT）を用いた化学療法を同時併用しない第Ⅰ/Ⅱ相線量増加試験（RTOG9311）を行った。本試験では，放射線肺臓炎の予測因子である肺のV₂₀（20 Gy以上照射される正常肺の体積）によって層別化を行い，V₂₀＜25％では83.8 Gy/39 Frまで，V₂₀が25％から36％の場合は77.4 Gy/36 Frまで安全に線量増加が可能であると報告した^9）。これらは予防的所属リンパ節照射（elective nodal irradiation；ENI）を省くInvolved field（IF）を用いた線量増加試験であることに注意が必要であり，照射野と線量については推奨するエビデンスが未だ十分ではない。

c．

治療に抵抗性の腫瘍細胞の治療期間中にみられる再増殖を防ぐためには，放射線治療期間中に休止期間をおかないことが望ましいとされている。Coxらは，3つのランダム化比較試験（RTOG8311，8321，8403）に参加した切除不能非小細胞肺癌1,244人を対象に，照射期間の延長が治療成績に与える影響を分析した^10）。通常照射法（60 Gy）での治療期間の延長は2.7％にみられたのみであったが，過分割照射64.8～74.4 Gy照射群の13.0％，79.2 Gy照射群の20.8％に5日以上の治療期間延長がみられた。過分割照射群では，治療期間延長のない症例では5年生存率10％であったのに対し，治療期間の延長がみられた症例では3％と有意に不良であった。したがって，治療期間の延長は治療成績を下げることから，休止期間をおかずに放射線治療を継続して行うように勧められるため，推奨グレードをBとした。

d．

Continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy（CHART）試験では^11） CHART（1.5 Gy/回，1日3回，合計54 Gyを12日間連続照射）と通常照射（60 Gy/30回/6週）をランダム化比較した。CHARTの2年生存率は29％，通常照射では20％であり有意差がみられ，CHARTによって死亡のハザード比（HR）が22％，局所再発のHRが21％有意に減少した。組織型によるサブセット解析によって，CHARTは扁平上皮癌にのみ生存率，局所制御率，無病生存率，および無遠隔転移生存率のすべてにおいて有意に成績を向上させた。しかしながら，それ以外の組織型に対するCHARTの有効性は示されなかった。
　Ballらは^12），60 Gy/30回/6週と60 Gy/30回/3週をランダム化比較した。3週群では，1回2 Gyを1日2回照射した。その結果，両群の生存率に有意差なく，一方3週群で食道炎が高率にみられ，かつ長期間持続した。60 Gy/30回/3週の線量分割は推奨できない。Bonnerらは^13），A群：60 Gy/30回/6週，B群：60 Gy/40回/6週（2週間休止）をランダム化比較した。照射期間の変わらない休止期間を有する過分割照射（B群）は，通常照射法（A群）と生存率に差がなかった。
　CHARTによる照射期間短縮は生存率を向上させる。しかしながら，CHART以外の加速過分割照射による照射期間の短縮ではⅢ期非小細胞肺癌の治療成績の改善は得られない。本邦において土日も含めて1日3回照射するCHARTが実施可能とは考えにくいので，加速照射法による照射期間の短縮に関しては推奨グレードC2とした。

a．

肺癌の胸部放射線治療では直線加速器による高エネルギーX線が用いられるが，エネルギーが低いと照射範囲内の線量不均一性が高度となり，逆にエネルギーが高すぎても標的辺縁ではビルドアップ効果により線量の低下を招く^1）～4）。このようにX線の物理的特性から至適エネルギーとして6～10 MV X線の使用が推奨され，推奨レベルはグレードAとした。ただし，定位放射線照射の場合には4～6 MV X線が望ましい。

b．

3次元治療計画により，ターゲットの線量を低下させることなく正常肺と心臓の平均線量を有意に減少できることが示されている^5）～7）。生存率の向上や，晩期障害の軽減などの臨床成績での有用性は示されておらず，エビデンスレベルは低いが，CTシミュレーションによる3次元治療計画の有用性は自明であるので，推奨レベルはグレードAとした。
　放射線治療単独例に対し，肺のDVHと放射線肺臓炎の関係について検討され，Grade 2（RTOGの基準）以上の放射線肺臓炎の発症リスクを低下させるには，V₂₀が40％を超えないようにすることが重要であると報告されている^8）。また，化学療法併用の際には，V₂₀が25％を超えないように治療計画することを推奨している^9）。さらに，全肺のV₂₀だけではなくV₃₀やMLDなどのパラメーターと放射線肺臓炎の発生との相関についても報告されている^{10）～12）}。放射線食道炎の発症と食道のDVH解析についても検討されているが，現時点では臨床的に有意義なパラメーターは特定されていない^13）。

c．

ファントムを用いた線量測定実験で，肺内孤立性腫瘍を10 MV X線で照射した場合，肺補正なしでは，線量は10～20％の過線量となる。一方，肺補正を行うと線量計算アルゴリズムによって8～18％の線量不足となる^14）。臨床の肺癌症例での検討では，肺補正を行わないと5～28％の過線量となると報告されている^{14）～16）}。また，肺野型腫瘍に対してはエネルギーの低いX線を用いたほうが良好な線量分布を得られると報告されている^17）。正しい線量分布を得るには不均質肺補正を行う必要があるのは明らかだが，現在のところ肺補正の最適な計算アルゴリズムが示されておらず，過去に行われた肺補正なしの臨床成績との比較が困難となるなどの問題点もあるため，肺補正の使用に関する推奨はグレードBとした。